Acromégalie

Qu'est-ce que l'acromégalie ?¹

L'hormone de croissance (GH) stimule la production du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1), qui est produit dans le foie et dans de nombreux autres tissus. L'IGF-1 est le principal médiateur tissulaire des actions de la GH.

L'acromégalie et le gigantisme sont des troubles rares causés par une sécrétion excessive de GH ou, plus rarement, par une production ectopique de GH ou d'hormone de libération de la GH (GHRH). L'acromégalie entraîne une croissance excessive de tous les systèmes organiques, des os, des articulations et des tissus mous.

Le gigantisme survient lorsqu'un excès de GH ou d'IGF-1 se produit avant la fin de la puberté et la fermeture de l'épiphyse, entraînant une augmentation de la croissance linéaire.

Causes de l'acromégalie (étiologie)

• L'acromégalie est généralement due à une sécrétion excessive d'hormone de croissance par un adénome hypophysaire.²

• Dans de rares cas, la GH ectopique provenant de tumeurs non endocrines (cancer du poumon, cancer du pancréas ou cancer de l'ovaire, par exemple) entraîne une acromégalie. Dans de très rares cas, l'excès de GHRH provient d'une tumeur hypothalamique ou d'une tumeur neuroendocrine du poumon ou du pancréas.³

• En raison de l'apparition insidieuse et de la lenteur de la progression, le diagnostic est souvent retardé, en particulier chez les adultes, de 4 à 7 ans en moyenne, voire plus, après le début de la sécrétion excessive de GH.⁴

• Il existe plusieurs causes familiales, notamment celles associées à d'autres troubles endocriniens (néoplasie endocrinienne multiple de type 1, syndrome de McCune-Albright et complexe de Carney) ou en tant que trouble isolé, appelé adénome hypophysaire familial isolé (FIPA) :⁵

  • 15 % des cas de FIPA présentent une mutation du gène de la protéine interagissant avec le récepteur de l'aryl-hydrocarbone (AIP).

  • 3 % d'une cohorte de 154 cas d'acromégalie apparemment sporadique présentaient des mutations du gène AIP.

  • Les patients présentant une mutation du gène AIP sont plus jeunes et ont des tumeurs plus grandes et plus invasives.

Épidémiologie^{1 4}

• L'acromégalie est une maladie rare. La prévalence totale se situe entre 2,8 et 13,7 cas pour 100 000 personnes et les taux d'incidence annuels entre 0,2 et 1,1 cas/100 000 personnes.

• Les estimations de la prévalence varient de 36 à 60 par million.⁵

• L'âge médian au moment du diagnostic se situe dans la cinquième décennie de la vie, avec un délai médian de diagnostic de 4,5 à 5 ans.

• Les hommes et les femmes sont également touchés.

• Au moment de la détection, la plupart des tumeurs sont des macroadénomes, ce qui peut entraîner des retards de diagnostic et poser des problèmes de prise en charge chirurgicale.

Symptômes de l'acromégalie⁵

Le début de la maladie est souvent insidieux et les symptômes peuvent précéder le diagnostic de plusieurs années. L'hypertrophie acrale et les traits faciaux grossiers sont les manifestations cliniques les plus fréquemment décrites.¹

• En raison d'une tumeur :
  

  • Maux de tête (55%).

  • Défauts du champ visuel : le défaut le plus courant est une hémianopsie bitemporale.

• En raison d'un excès de GH :
  

  • Modification progressive de l'apparence en raison des effets sur le cartilage et les tissus mous : élargissement des mains et des pieds (augmentation de la taille des bagues et des chaussures), bossage frontal, épaississement du nez, élargissement de la langue (macroglossie), croissance de la mâchoire (prognathisme) et grossification des traits du visage.

  • La macroglossie peut provoquer une apnée obstructive du sommeil entraînant une fatigue diurne.

  • Changements dentaires : séparation et malocclusion des mâchoires.

  • Transpiration excessive (65 %) et peau épaisse et grasse, avec développement de taches cutanées. Les femmes peuvent présenter un léger hirsutisme.

  • Croissance articulaire du tissu synovial et arthropathie entraînant des arthralgies et de l'arthrose dans 24 % des cas, des douleurs dorsales et une cyphose.

  • Hypertrophie viscérale - par exemple, cœur, thyroïde (avec goitre multinodulaire), foie et rate.

  • Des symptômes de compression nerveuse peuvent apparaître, notamment le syndrome du canal carpien (20-40%).

  • Les caractéristiques cardiaques comprennent l'hypertension (40 %), l'hypertrophie ventriculaire gauche, la cardiomyopathie et les arythmies.

  • Diabète sucré de type 2 (40-52%) et intolérance au glucose (28-46%) due à une résistance à l'insuline.

  • Polypes coliques.

  • Fractures vertébrales, peut-être dues à un os de mauvaise qualité malgré une masse osseuse élevée.

• En raison d'une hyperprolactinémie associée - par exemple, galactorrhée, aménorrhée : chez un tiers des patients présentant un adénome produisant de la GH, l'adénome sécrète également de la prolactine.⁵

• Hypopituitarisme : diminution de la sécrétion des hormones de l'hypophyse antérieure et compression de la tige pituitaire.

Enquêtes^{6 7}

Voir aussi l'article séparé sur les tests de la fonction hypophysaire.

• La glycémie, le phosphate sérique, le calcium urinaire et les triglycérides sériques peuvent également être augmentés.

• L'IGF-1 est recommandé pour le dépistage initial en cas de suspicion d'acromégalie :

  • Elle présente une corrélation avec les niveaux de GH, une longue demi-vie de 15 heures et des niveaux sériques relativement stables.

  • Très sensible, de sorte qu'un taux normal exclut généralement l'acromégalie.

  • Des faux positifs peuvent se produire pendant la grossesse et à la fin de l'adolescence.

  • Les maladies hépatiques et rénales chroniques, la malnutrition, l'hypothyroïdie, les infections graves et le diabète mal contrôlé peuvent affecter les taux d'IGF-1.

  • Les niveaux doivent être évalués par rapport aux niveaux normaux adaptés à l'âge.

  • Il existe une variabilité inter-essais importante, c'est pourquoi le même laboratoire et le même test doivent être utilisés pour le même patient.

• Un test de tolérance au glucose par voie orale est utilisé pour confirmer une augmentation de l'IGF-1 :

  • La GH est normalement inhibée par le glucose. Si la charge de glucose ne parvient pas à faire baisser le taux de GH en dessous de 1,0 mcg/L, le diagnostic d'acromégalie est confirmé.

• La GH aléatoire n'est pas recommandée ; la sécrétion est épisodique et la demi-vie est courte.

• La concentration de GHRH peut être obtenue si cela est cliniquement indiqué.

• La principale protéine de liaison de l'IGF-1, l'IGFBP3, n'est pas utile pour le diagnostic ou le suivi de la maladie.⁵

• Évaluation d'autres hormones hypophysaires selon les indications cliniques : prolactine, hormones surrénaliennes, thyroïdiennes et gonadiques.

• IRM de l'hypophyse et de l'hypothalamus : plus sensible que la tomodensitométrie.

• Des tests de champ visuel sont utilisés :

  • Si l'imagerie révèle qu'une tumeur touche le chiasma optique.

  • Chez les femmes enceintes présentant un macroadénome, lorsqu'elles peuvent être effectuées en série.

• La tomodensitométrie peut être indiquée : pour les tumeurs pulmonaires, pancréatiques, surrénaliennes ou ovariennes susceptibles de sécréter de la GH ou de la GHRH de manière ectopique.

• La scintigraphie corporelle totale avec OctreoScan® (somatostatine) radiomarqué peut être utilisée pour faciliter la localisation de la tumeur, mais elle est rarement nécessaire.

• Évaluation cardiaque : électrocardiogramme, échocardiogramme.

Dépistage du cancer⁶

Les patients atteints d'acromégalie présentent un risque accru de cancer du côlon et de cancer de la thyroïde. La prévalence des cancers du sein et de la prostate n'est pas augmentée.

Le cancer de la thyroïde est le cancer le plus fréquent associé à l'acromégalie :⁸

• Une échographie thyroïdienne est recommandée en cas de nodularité thyroïdienne palpable, ce qui est le cas chez plus de la moitié des patients.

• L'incidence du cancer de la thyroïde est de 1,2 à 7,2 %.

• On ne sait pas si l'augmentation du nombre de cancers de la thyroïde est un effet spécifique de la GH/IGF-1 ou le résultat de l'utilisation accrue de techniques de diagnostic plus précises.⁵

En raison de la prévalence accrue des adénomes et des cancers colorectaux, il est recommandé de proposer aux patients atteints d'acromégalie un dépistage régulier par coloscopie, à partir de l'âge de 40 ans. La fréquence des coloscopies répétées doit dépendre des résultats du premier dépistage et de l'activité de l'acromégalie sous-jacente. Voir également l'article distinct sur le dépistage pour la détection précoce du cancer colorectal.

Diagnostic différentiel

La pseudo-acromégalie est la présence d'une apparence physique similaire en l'absence d'un taux élevé de GH ou d'IGF-1. Les causes de la pseudo-acromégalie comprennent la résistance à l'insuline associée à l'hyperinsulinémie et au traitement au minoxidil.^{9 10}

Traitement et prise en charge de l'acromégalie^{6 11 12}

L'objectif de la prise en charge est de contrôler les symptômes causés par les effets locaux de la tumeur et ceux dus à la production excessive d'hormones, et de normaliser les niveaux d'hormones. Aucun traitement n'est totalement efficace pour atteindre ces objectifs et une combinaison de traitements est donc nécessaire.

• La chirurgie trans-sphénoïdale est le traitement de choix dans la plupart des cas :

  • Le traitement endoscopique trans-sphénoïdal des adénomes hypophysaires sécrétant de la GH a donné des résultats similaires pour les macroadénomes non invasifs par rapport aux techniques microchirurgicales traditionnelles.¹³

  • La technique choisie dépend de l'expertise et des préférences de l'équipe chirurgicale et du choix du patient.

• Les taux de chirurgie les plus élevés pour les microadénomes et les macroadénomes sont respectivement de 81 à 100 % et de 45 à 68 %.

• Les patients présentant une maladie résiduelle se voient proposer un traitement médicamenteux adjuvant visant à réduire les niveaux de GH.

• La radiothérapie est utilisée en cas de maladie réfractaire, comme adjuvant pour les tumeurs invasives de grande taille et lorsque la chirurgie est contre-indiquée. Le taux de mortalité est plus élevé chez les patients traités par radiothérapie.⁵

• Le conseil génétique est important chez les jeunes présentant une acromégalie ou un gigantisme, indépendamment des antécédents familiaux, car de nombreuses causes génétiques ont une pénétrance réduite et les parents du premier degré peuvent ne pas être affectés.¹⁴

Traitement de la toxicomanie⁵

• Les analogues de la somatostatine (ligands des récepteurs de la somatostatine) sont les traitements médicaux de premier choix :
  

  • L'octréotide et le lanréotide sont des analogues de l'hormone inhibitrice de la libération hypothalamique, la somatostatine.

  • Le bénéfice maximal peut être obtenu après plus de 10 ans de traitement.

  • Les effets secondaires sont fréquents et comprennent une gêne abdominale et des calculs biliaires ou des boues de vésicule biliaire ; une échographie est conseillée si le patient présente des symptômes évocateurs d'une maladie de la vésicule biliaire.⁶

• Agonistes de la dopamine :
  

  • La bromocriptine, la cabergoline et le quinagolide sont efficaces, mais moins que les analogues de la somatostatine.¹⁵

  • La cabergoline est l'agoniste dopaminergique le plus efficace, elle est bien tolérée et peut être utilisée en toute sécurité pendant la grossesse. La cabergoline est suggérée chez un patient présentant une élévation modeste de l'IGF-1 et des symptômes et signes légers d'excès de GH.⁶

  • L'utilisation chronique d'agonistes dopaminergiques dérivés de l'ergot de seigle est associée à un risque de fibrose, en particulier de fibrose cardiaque. Une valvulopathie cardiaque doit être exclue par échocardiographie avant tout traitement par la cabergoline ou la bromocriptine. Les patients commençant un traitement par la cabergoline doivent être surveillés pour détecter les signes de fibrose cardiaque pendant le traitement, notamment par échocardiographie dans les 3 à 6 mois suivant le début du traitement, puis tous les 6 à 12 mois. Le traitement doit être arrêté si l'échocardiographie montre une régurgitation valvulaire nouvelle ou aggravée, une restriction valvulaire ou un épaississement des feuillets valvulaires.¹⁶

  • L'idée communément admise selon laquelle les tumeurs qui sécrètent également de la prolactine ont un meilleur taux de réponse aux agonistes dopaminergiques n'est pas confirmée.

• Pegvisomant (PEG) :

  • Il s'agit d'un analogue génétiquement modifié de la GH humaine et d'un antagoniste hautement sélectif des récepteurs de la GH qui bloque la synthèse périphérique de l'IGF-1.

  • Il a été démontré qu'il normalisait les taux d'IGF-1 chez 68 à 87 % des patients : une titration stricte de la dose vers le haut semble être nécessaire pour obtenir les meilleurs résultats.

  • Contrairement aux analogues de la somatostatine, le PEG diminue la glycémie à jeun et améliore la tolérance au glucose.

  • Les taux de GH augmentent pendant le traitement et ne peuvent donc pas être utilisés pour la surveillance. Aucune diminution de la taille de la tumeur n'est observée et, rarement, la tumeur hypophysaire peut croître (2,2 % des cas) - une imagerie par IRM en série est suggérée.

  • Le PEG est bien toléré mais est associé à une augmentation des enzymes hépatiques. Il est conseillé de procéder à des analyses mensuelles des taux d'enzymes hépatiques pendant les six premiers mois, puis tous les six mois, et d'interrompre le traitement si les taux de transaminases sont multipliés par plus de trois.⁶

  • Au Royaume-Uni, le PEG est autorisé pour le traitement de l'acromégalie chez les patients dont la réponse à la chirurgie, à la radiothérapie ou aux analogues de la somatostatine est insuffisante.

• Le PEG et la cabergoline peuvent tous deux être utilisés en complément d'un analogue de la somatostatine en cas de réponse insuffisante.

• Grossesse :⁶

  • La thérapie médicale est suspendue pendant la grossesse.

  • L'octréotide à courte durée d'action peut être utilisé si nécessaire lors d'une tentative de conception.

  • Les patients atteints de macroadénomes doivent être surveillés pour des maux de tête et des symptômes visuels et subir des tests visuels en série.

  • Dans des rapports portant sur près de 80 femmes atteintes de prolactinomes, la cabergoline s'est révélée sans danger pour le fœtus.

  • La grossesse chez les femmes atteintes d'acromégalie active ou non contrôlée peut être associée à un risque accru de diabète gestationnel et d'hypertension gravidique.¹⁷

Complications

L'hypertension est l'une des complications les plus fréquentes de l'acromégalie, avec une fréquence médiane de 33,6 % (intervalle, 11 %-54,7 %).¹⁸

• Hypertension, maladie coronarienne, insuffisance cardiaque, maladie cérébrovasculaire.

• Le diabète.

• L'arthropathie acromégale, qui affecte jusqu'à 70 % des patients et touche à la fois le squelette axial et le squelette périphérique.

• Apnée obstructive du sommeil.

• Augmentation de l'incidence des polypes coliques et de l'adénocarcinome du côlon.

• Augmentation de l'incidence du goitre nodulaire et du cancer de la thyroïde.

• Les patients peuvent développer un hypopituitarisme immédiatement après la chirurgie ou plusieurs années après la radiothérapie.

• Les dommages causés par la tumeur peuvent entraîner une hyperprolactinémie et des déficits en glucocorticoïdes, en stéroïdes sexuels et en hormones thyroïdiennes.

• Les changements psychologiques, y compris l'altération de l'estime de soi et le retrait social, ainsi que l'anxiété et la dépression, peuvent être problématiques chez certains. L'altération de la qualité de vie est fréquente.

Pronostic

• Des niveaux élevés de GH, même lorsque le patient ne présente aucun symptôme, sont associés à une augmentation de 1,72 de la mortalité toutes causes confondues par rapport à la population générale, principalement en raison de complications cardiovasculaires.⁵

• Les concentrations d'IGF-1 et de GH après traitement sont les meilleurs prédicteurs de la survie et l'espérance de vie peut être stratifiée en fonction de la concentration de GH après traitement. Si la sécrétion de GH est contrôlée, l'espérance de vie se confond avec celle de la population générale appariée.¹⁹

• Taille de la tumeur : le microadénome (tumeur de moins de 10 mm) est associé à un meilleur pronostic que le macroadénome, principalement parce que la persistance de la maladie après la chirurgie est plus fréquente dans le cas des macroadénomes. D'où l'importance d'un diagnostic précoce.

• L'hypertension, les maladies cardiovasculaires, le diabète et la longue durée des symptômes sont également des facteurs de mauvais pronostic.

La prévention

Il n'existe aucune prévention connue de l'acromégalie. Cependant, un diagnostic et un traitement précoces sont nécessaires pour améliorer les résultats.

Un dépistage génétique ciblé a été suggéré chez les personnes d'origine irlandaise atteintes d'acromégalie ou de gigantisme. Cela est dû à l'incidence élevée d'une mutation AIP spécifique trouvée chez les habitants d'Irlande du Nord, qui prédispose à l'acromégalie et au gigantisme. Cette mutation a été identifiée comme la cause de plusieurs géants historiques et pourrait être à l'origine des descriptions de géants dans le folklore irlandais.²⁰