Porphyries

Les porphyries sont un groupe de maladies métaboliques héréditaires. Elles doivent être envisagées chez tout patient présentant des antécédents médicaux, psychiatriques ou chirurgicaux atypiques.

Pathogenèse

Il en existe huit types différents au total, chacun étant dû à la déficience partielle d'une des enzymes impliquées dans la synthèse de l'hémoglobine.¹ Ce déficit enzymatique entraîne une surproduction et une excrétion accrue des précurseurs toxiques de l'hème (porphyrines et/ou leurs précurseurs) formés avant le déficit enzymatique. Cela conduit aux diverses caractéristiques cliniques et biochimiques.²

L'hème est principalement synthétisé dans le foie et dans les cellules érythroïdes et est utilisé pour la synthèse de l'hémoglobine et des cytochromes. Dans la synthèse de l'hème, l'acide delta-aminolaevulinique synthase (ALA synthase) contrôle la conversion de la glycine et du succinyl coenzyme A en acide delta-aminolaevulinique. D'autres enzymes, dont le porphobilinogène (PBG), convertissent ensuite cet acide en diverses porphyrines jusqu'à la formation de l'hème.¹

Classification

En outre, une protoporphyrie dominante liée à l'X (XLDPP) a également été classée. Le déficit enzymatique isolé est l'ALA synthase, à la suite d'une délétion C-terminale dans le gène ALAS2. La protoporphyrie dominante liée à l'X provoque une photosensibilité cutanée aiguë, apparaissant pendant l'enfance, qui ne se distingue pas de la protoporphyrie dominante liée à l'X, mais semble présenter un risque plus élevé de dysfonctionnement hépatique.

Il existe un certain nombre de classifications couramment utilisées pour les porphyries. Elles peuvent être classées en fonction de leurs caractéristiques cliniques :

• Porphyries aiguës présentant des caractéristiques neuropsychiatriques : ADP (également connue sous le nom de plumboporphyrie), AIP.

• Porphyries cutanées affectant principalement la peau : PCT, EPP, CEP.

• Porphyries mixtes avec caractéristiques cutanées et neuropsychiatriques : VP, HCP.

Une autre classification utilise le site d'où proviennent et s'accumulent la plupart des précurseurs de l'hémoglobine :

• S'il s'agit du foie, on parle de porphyries hépatiques qui comprennent les porphyries aiguës et mixtes décrites ci-dessus ainsi que la PCT.

• S'il s'agit de la moelle osseuse, on parle de porphyries érythropoïétiques, qui englobent les deux autres porphyries cutanées mentionnées ci-dessus.³

Épidémiologie de la porphyrie⁴

• La porphyrie la plus courante (PCT) a une prévalence de 1 personne sur 10 000.

• La porphyrie aiguë la plus courante (AIP) a une prévalence d'environ 1 personne sur 20 000.

• La porphyrie érythropoïétique (PPE), la plus courante, touche entre 1 personne sur 50 000 et 75 000.

• La PEC est extrêmement rare, avec une prévalence estimée à 1 pour 1 000 000 ou moins.

• Seuls six cas de porphyrie par déficit en acide delta-aminolévulinique déshydratase sont documentés.

• La porphyrie peut apparaître dès l'enfance, comme dans le cas de l'EPP, mais elle se déclare généralement entre 20 et 40 ans et touche davantage les femmes que les hommes.

Porphyries présentant des caractéristiques neuropsychiatriques aiguës

• La plus courante est la PIA. La HCP et la VP peuvent également présenter les mêmes symptômes aigus classiques. L'ADP (plumboporphyrie) est très rare.

• Seule une minorité de personnes porteuses du gène développent des symptômes. Cela signifie qu'il peut ne pas y avoir d'antécédents familiaux.

• La fréquence et la gravité des crises varient considérablement d'une personne à l'autre. De nombreux patients héritent de la porphyrie mais ne présentent jamais de symptômes aigus ; environ 80 % des hommes et 50 % des femmes sont atteints de la maladie sous cette forme latente.

• Entre les crises, le patient est généralement en bonne santé.

• Les crises aiguës sont précipitées par des facteurs métaboliques, hormonaux et environnementaux qui induisent l'activité de l'acide delta-aminolaevulinique synthase (ALA synthase) hépatique. Cette activité accrue entraîne une augmentation des précurseurs de l'hémoglobine que sont l'acide delta-aminolaevulinique et le porphobilinogène. L'activité réduite de l'une des différentes enzymes nécessaires à la conversion de ces précurseurs (en fonction de la porphyrie) entraîne une accumulation pathologique.

Caractéristiques cliniques⁵

• Les crises aiguës sont rares et notoirement difficiles à diagnostiquer cliniquement.

• Cependant, ils doivent être envisagés, en particulier chez les patientes présentant des douleurs abdominales inexpliquées et des caractéristiques neurologiques ou psychiatriques associées ou une hyponatrémie.⁶

• Les crises peuvent commencer par de l'anxiété, de l'agitation et de l'insomnie chez 20 à 30 % des patients.¹ Ces symptômes font partie du prodrome.

• La douleur abdominale peut ressembler à un abdomen aigu et survient dans 95 % des crises.

• Les troubles du système nerveux peuvent provoquer des nausées, des vomissements et de la constipation.

• L'hyperactivité sympathique provoque la tachycardie, l'hypertension et l'hypotension orthostatique.

• Une faiblesse musculaire peut survenir. La myopathie proximale affectant les bras peut évoluer vers une quadraparésie, une paralysie des muscles respiratoires et un arrêt respiratoire.

• La neuropathie sensorielle peut se manifester souvent sous la forme d'une "distribution du tronc de bain".

• L'hyponatrémie (due à la déshydratation, à la néphrotoxicité ou à une sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (ADH)) peut entraîner une confusion et des convulsions.

• L'agitation, la manie, la dépression et les hallucinations peuvent survenir et persister entre les crises.

• L'urine peut être foncée ou rougeâtre en raison de l'excrétion excessive des précurseurs de l'hème.

• La mort subite peut survenir au cours d'une crise aiguë et on pense qu'elle est due à une arythmie cardiaque.

Facteurs précipitants

Les patients atteints de porphyries aiguës sont sujets à des crises aiguës potentiellement mortelles. Ces crises sont souvent précipitées par l'exposition à des médicaments couramment utilisés. Il est donc important d'identifier correctement la sécurité ou l'innocuité des médicaments dans la porphyrie.⁷ Les patients doivent également prendre des repas réguliers, car la privation de nourriture peut provoquer des crises. Les déclencheurs courants des crises aiguës sont les suivants

• Médicaments.⁸ Une liste des médicaments sûrs et dangereux est disponible sur le site Web de la base de données des médicaments pour la porphyrie aiguë.⁹

• Le jeûne.

• Fumer.

• L'alcool.

• L'abus de substances psychoactives.

• Détresse émotionnelle/psychologique.

• Menstruation (des crises prémenstruelles peuvent survenir).

• Grossesse.

• Infection.

Diagnostic différentiel

Les porphyries sont fréquemment diagnostiquées tardivement, et souvent après que d'autres diagnostics plus courants ont été posés à tort. Dans une série de cas américains portant sur 108 patients atteints de porphyries aiguës, le délai moyen entre l'apparition des symptômes et le diagnostic était de 15 ans, et de nombreux patients ont subi des appendicectomies et des cholécystectomies avant que le diagnostic de porphyrie ne soit posé.¹⁰

Les diagnostics différentiels sont les suivants

• Autres causes de douleurs abdominales aiguës.

• Syndrome de Guillain-Barré.

• L'épilepsie.

• Maladie mentale, en particulier psychose.¹¹

• Autres affections neurologiques, y compris d'autres causes de neuropathies périphériques.

Enquêtes

• Le diagnostic peut être suggéré par une modification de la couleur de l'urine et peut être confirmé par une concentration élevée de porphobilinogène dans l'urine fraîche à l'abri de la lumière.⁶

• En cas d'antécédents familiaux certains, l'analyse de l'ADN est souvent le moyen le plus direct de poser le diagnostic, qui peut parfois être organisé par une clinique de génétique ou l'une des cliniques spécialisées dans les porphyries au Royaume-Uni (par exemple, King's College Hospital à Londres, Cardiff, Cambridge, Salford et Leeds).

• Entre les crises, les taux d'acide aminolaevulinique et de porphobilinogène dans l'urine peuvent être normaux.

• Le dépistage familial est essentiel pour prévenir les crises aiguës chez les personnes atteintes d'une maladie latente.

Traitement et prise en charge de la porphyrie⁵

Un retard dans le diagnostic et le traitement peut être fatal et entraîner des lésions neurologiques permanentes.

Prise en charge immédiate des crises aiguës

• Admettre à l'hôpital.

• Éliminer tout facteur précipitant - par exemple, les drogues.

• Les opiacés peuvent être prescrits pour soulager la douleur.

• Les phénothiazines peuvent être utilisées en cas de nausées, de vomissements, d'anxiété et d'agitation.

• Les bêta-bloquants peuvent réduire la tachycardie et l'hypertension.

• Les crises graves nécessitent un traitement à base d'arginate d'hémoglobine par voie intraveineuse.

• Les solutions intraveineuses de glucose dans l'eau sont contre-indiquées, car elles aggravent l'hyponatrémie, qui peut s'avérer fatale.

Gestion ultérieure

• Surveiller les niveaux d'électrolytes plasmatiques.

• Surveillez l'apparition d'une faiblesse musculaire et d'une neuropathie. Celle-ci se caractérise souvent par une douleur intense et une raideur au niveau des cuisses et du dos, puis par une perte des réflexes tendineux et une paralysie motrice. Si cela commence à se produire, surveiller le débit de pointe/effectuer une spirométrie. Une ventilation peut être nécessaire si les muscles respiratoires sont touchés.

• Le glucose oral et le glucose intraveineux suppriment l'activité de l'acide aminolaevulinique synthase (la première enzyme de la voie hématopoïétique) et réduisent donc la surproduction de porphyrines et des précurseurs formés avant le blocage de l'enzyme. Cela peut conduire à une rémission.

• L'arginate d'hémoglobine doit être administré dès le début de la crise. Il supprime également l'activité de l'ALA synthase. La plupart des patients souffrant de crises non compliquées voient leur état s'améliorer en l'espace de cinq jours. Ce médicament est généralement bien toléré, mais il peut provoquer une phlébite au point d'injection et une coagulopathie. Des cas d'anaphylaxie ont été observés.

• Les crises survenant pendant la grossesse ont été traitées sans effets indésirables apparents pour la mère ou l'enfant ;¹² cependant, les issues négatives de la grossesse semblent être plus fréquentes chez les femmes atteintes de porphyrie.¹³

Gestion des complications

• Traitement des convulsions : les anticonvulsivants les plus couramment utilisés sont porphyrogéniques. La gabapentine et probablement la vigabatrine peuvent être utilisées pour traiter les convulsions.

• Très occasionnellement, les crises aiguës s'accompagnent d'une crise adrénergique sévère conduisant au syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES).¹

• La transplantation hépatique a été réalisée avec succès dans des cas graves.

• Les analogues de l'hormone de libération de la gonadotrophine ont été utilisés pour prévenir les crises cycliques récurrentes dans la phase lutéale du cycle menstruel chez certaines femmes.

• Des perfusions hebdomadaires ou bihebdomadaires d'hémoglobine ont été utilisées pour prévenir les crises récurrentes.

La prévention

• Éducation du patient pour éviter les facteurs précipitants.

• Il existe des groupes de soutien aux patients.

• Portez un bracelet d'identification des urgences médicales ou un autre type de bracelet.

• Le dépistage des parents par le sang, à l'aide d'études sur les enzymes et les gènes, devrait être effectué afin qu'ils puissent prendre les précautions nécessaires pour éviter les attaques.

Pronostic

• Moins de 10 % des patients présentent des crises aiguës récurrentes sans facteurs déclenchants clairement identifiés.¹ Des conseils sur la prise en charge de ces crises doivent être demandés à un centre de référence pour la porphyrie. La prise en charge des crises répétées suffisamment graves pour nécessiter une hospitalisation est difficile et un traitement à long terme à l'hémine humaine est nécessaire. Un traitement régulier avec une dose unique hebdomadaire peut aider à contrôler la maladie.

• 1 % des crises aiguës peuvent être fatales. Le décès est généralement dû à un arrêt cardiaque ou à une pneumonie associée à une ventilation mécanique prolongée.

• Une hypertension chronique ou une maladie rénale chronique peut se développer chez une petite minorité.

• Des lésions chroniques du foie peuvent également survenir.

• 10 % des patients atteints de PIA meurent d'un carcinome hépatocellulaire.³

Porphyries cutanées

Des lésions cutanées apparaissent chez environ la moitié des patients atteints de VP et chez environ un tiers des patients atteints de HCP. Les manifestations cutanées sont similaires à celles de la PCT. Elles peuvent être les seules caractéristiques cliniques de ces porphyries mixtes.

La CEP, la PCT et l'EPP provoquent une accumulation de porphyrines sensibles à la lumière (respectivement A, B et E), qui causent des problèmes de peau, mais ne provoquent pas de crises aiguës. En revanche, dans les cas de HCP et de VP, il y a une accumulation de porphyrines sensibles à la lumière (C et D) et un système de rétroaction qui augmente l'ALA et le PBG. Cela signifie que les patients atteints de HCP ou de VP peuvent avoir à la fois des problèmes de peau et des crises aiguës.

CEP - Maladie de Gunther

• Elle se manifeste dans l'enfance. C'est la plus fréquente des rares porphyries récessives.

• L'urine rouge qui devient fluorescente dans les couches peut permettre un diagnostic facile au chevet du malade.³

• Il y a une photosensibilité sévère.

• Le prurit et l'érythème, suivis de la formation de vésicules et de bulles, apparaissent lors de l'exposition au soleil. Les bulles peuvent se rompre et provoquer des ulcères qui peuvent s'infecter. La cicatrisation et le défigurement peuvent survenir lors de la guérison.

• Une anémie et une splénomégalie peuvent également survenir.

• La splénectomie, la chloroquine et la greffe de moelle osseuse sont des traitements possibles.

PPE

• Cette maladie se manifeste généralement pendant l'enfance, mais elle peut survenir à tout âge.

• Les caractéristiques cliniques comprennent une sensation de brûlure, des démangeaisons et un érythème lors de l'exposition au soleil. Il n'y a pas de formation de bulles et les cicatrices sont minimes.

• La protoporphyrine peut s'accumuler dans le foie et entraîner une insuffisance hépatique.

• Des calculs biliaires peuvent apparaître.

• Le diagnostic se fait par la mesure de la protoporphyrine érythrocytaire libre.

• Un traitement au carotène peut être utile, car il augmente la tolérance à la lumière du soleil.

• Des greffes de foie et de moelle osseuse ont été réalisées avec succès comme traitement.

PCT

• La PCT est la porphyrie la plus courante.

• Contrairement aux autres porphyries, elle est presque toujours acquise plutôt qu'héritée.

• La PCT est associée à l'abus d'alcool, aux œstrogènes, à la surcharge en fer et à l'infection par le virus de l'hépatite C.

• Elle se manifeste généralement après la quatrième décennie et est plus fréquente chez les hommes.

• Les lésions cutanées comprennent l'érythème et les bulles qui apparaissent lors de l'exposition au soleil. La peau est fragile, cicatrise mal et présente un prurit, une hyperpigmentation et une hypertrichose.

• Le front, les joues, les oreilles et le dos des mains sont le plus souvent touchés, mais toute la peau exposée au soleil peut l'être.

• Il y a généralement une légère surcharge en fer et des lésions des cellules du foie peuvent également se produire.

• La PCT est également associée au VIH et à l'hémochromatose, ainsi qu'au lupus érythémateux disséminé, à la maladie alcoolique du foie et à l'hépatite chronique active.

• Le diagnostic se fait par la mesure de l'excès de porphyrines dans l'urine, le sang et les selles.

• La prise en charge comprend l'évitement de l'exposition au soleil. Des crèmes protectrices peuvent être utiles.

• Une veinection peut être nécessaire en cas de surcharge en fer.

• Un traitement à la chloroquine et l'évitement de l'alcool et des œstrogènes peuvent également aider.