Thalassémie

Synonymes : Anémie méditerranéenne et anémie de Cooley

Qu'est-ce que la thalassémie ?

La molécule d'hémoglobine normale comporte une base d'hème entourée de deux paires de chaînes de globine. Les types de globine sont appelés alpha (α), bêta (β), gamma (γ) et delta (δ). La plupart des types d'hémoglobine ont deux chaînes α et deux autres types identiques. L'HbA, la forme la plus courante d'hémoglobine adulte, possède deux chaînes α et deux chaînes β. L'hémoglobine fœtale (HbF) possède deux chaînes α et deux chaînes γ (c'est le type d'Hb prédominant avant la naissance). L'HbA2 est présente en plus petites quantités, avec deux chaînes α et deux chaînes δ.

Les thalassémies sont un groupe de maladies à transmission autosomique récessive caractérisées par une diminution ou une absence de synthèse de l'une des deux chaînes polypeptidiques (α ou β) qui forment la molécule d'hémoglobine humaine adulte normale (HbA, _α2/β2), ce qui se traduit par une réduction de l'hémoglobine dans les globules rouges et par une anémie. Les anomalies du gène de la β-globine peuvent donner lieu à une β-thalassémie, tandis que les mutations du gène de l'α-globine peuvent provoquer une α-thalassémie.¹ Il existe de nombreuses formes de thalassémie (plus de 300 mutations à l'origine de la thalassémie ont été identifiées) et leur gravité clinique varie énormément. Les termes "thalassémie majeure", "thalassémie moyenne" et "thalassémie mineure" se réfèrent en grande partie à la gravité de la maladie.

Quelle est la fréquence de la thalassémie ? (Epidémiologie)¹²

• 1,5 % (80-90 millions de personnes) de la population mondiale est porteuse d'une β-thalassémie et environ 5 % est porteuse d'une α-thalassémie.

• La β-thalassémie est répandue dans les régions du pourtour méditerranéen, au Moyen-Orient, en Asie centrale, du Sud et du Sud-Est, ainsi que dans le sud de la Chine.

• Plus de 100 formes génétiques d'α-thalassémie ont été identifiées. L'α-thalassémie est répandue en Asie du Sud-Est, en Afrique et en Inde.

• La migration croissante des populations à risque vers les pays non endémiques a entraîné une augmentation de la prévalence des mutations du gène de la thalassémie dans toutes les régions du monde.

Classification¹

Les thalassémies sont classées en fonction de la chaîne de la molécule de globine qui est affectée. Dans l'α-thalassémie, la production d'α-globine est déficiente et dans la β-thalassémie, la production de β-globine est déficiente.

Il y a deux gènes α sur chaque chromosome 16, ce qui confère à l'α-thalassémie la caractéristique unique de la duplication des gènes. Il n'y a qu'un seul gène β-globine sur le chromosome 11.

α thalassémie

• Normal: génotype α,α/α,α.

• α+ thalassémie hétérozygote (génotype α,-/α,α) : taux d'hémoglobine et volume corpusculaire moyen (MCV) limites, hémoglobine corpusculaire moyenne (MCH) faible ; cliniquement asymptomatique.

• α+ thalassémie homozygote (génotype α,-/α,-) : légèrement anémique, MCV et MCH faibles ; cliniquement asymptomatique.

• αo thalassémie hétérozygote (génotype α,α/,--) : légèrement anémique, MCV et MCH faibles ; cliniquement asymptomatique.

• Maladie HbH (génotype α,-/-,-) : HbH. Anémie, MCV et MCH très bas ; splénomégalie, changements osseux variables.

• α thalassémie majeure (génotype -,-/-,-) : Hb Bart's. Anémie hémolytique intra-utérine sévère et non immune. Hypertrophie fœtale Hb Bart, généralement fatale.

β thalassémie

• Normal: génotype _β2/β2.

• Trait de β-thalassémie (génotype _-/β2) : _HbA2 >4%. Légère anémie, MCV et MCH faibles ; cliniquement asymptomatique.

• β thalassémie intermédiaire (génotype -/βo ou β+/β+) : HbF élevée, variable. Anémie (les symptômes se développent généralement lorsque le taux d'hémoglobine reste inférieur à 7,0 g/dL), VCM et HCT très faibles ; splénomégalie, modifications osseuses variables, dépendance transfusionnelle variable.

• β thalassémie majeure (génotype -o/-o) : HbF >90% (sans transfusion). Anémie hémolytique sévère, MCV et MCH très bas ; hépatosplénomégalie, dépendance transfusionnelle chronique.

Symptômes de la thalassémie (présentation)

Le stade de présentation dépend de la gravité de la maladie. Chez la plupart des patients atteints d'α-thalassémie ou de β-thalassémie, il n'y a ni signe ni symptôme. Les symptômes d'anémie hémolytique (par exemple, pâleur et hépatosplénomégalie) à la naissance dans le cas de l'α-thalassémie, ou plusieurs mois après la naissance dans le cas de la β-thalassémie, indiquent une maladie grave, en particulier en cas d'anémie microcytaire.¹

α thalassémie

• L'α-thalassémie homozygote sévère est généralement létale in utero. Elle doit être envisagée lorsqu'une anasarque fœtale est diagnostiquée, car l'incompatibilité rhésus est devenue une cause beaucoup plus rare.

• L'α-thalassémie à porteur silencieux est un type assez courant de thalassémie subclinique, généralement découverte de manière fortuite. Dans l'état de porteur silencieux, l'un des gènes α est généralement absent, ne laissant que trois gènes sur quatre (aa/ao). Les patients sont hématologiquement normaux, à l'exception d'indices de globules rouges parfois faibles. L'électrophorèse de l'hémoglobine ne permet pas de poser ce diagnostic, car les résultats sont généralement normaux pour tous les traits de l'α-thalassémie. Des tests plus sophistiqués sont nécessaires pour confirmer le diagnostic.

• Le trait α-thalassémique se caractérise par une anémie légère et de faibles indices de globules rouges (GR). Cette maladie est typiquement causée par la délétion de deux gènes α (a) sur un chromosome 16 (aa/oo) ou un sur chaque chromosome (ao/ao). Elle se rencontre principalement en Asie du Sud-Est, dans le sous-continent indien et dans certaines régions du Moyen-Orient.

• La maladie HbH résulte de la délétion ou de l'inactivation de trois gènes de la globine α (oo/ao). Il s'agit d'une thalassémie intermédiaire, avec une anémie légèrement à modérément sévère, une splénomégalie, un ictère et des indices de globules rouges anormaux. Lorsque l'on examine les films de sang périphérique colorés avec la coloration supravitale ou les préparations de réticulocytes, on observe généralement des inclusions uniques dans les GR. Ces inclusions sont appelées corps de Heinz et représentent des tétramères de chaîne β (HbH). L'HbH est instable et précipite dans l'érythrocyte, lui donnant l'apparence d'une balle de golf.

β thalassémie

• Dans la β-thalassémie, les symptômes de l'anémie commencent lorsque la production de la chaîne γ cesse et que les chaînes β ne se forment pas en nombre suffisant. Cela se produit généralement vers la fin de la première année de vie, mais peut aller jusqu'à 5 ans en raison d'un retard dans l'arrêt de la production d'HbF.

• La β-thalassémie majeure se manifeste souvent dans l'enfance par un retard de croissance, des vomissements, de la somnolence, un retard de croissance et de l'irritabilité.

• Une érythropoïèse inefficace crée un état hypermétabolique avec de la fièvre.

• Les symptômes sont liés à la gravité de l'anémie et varient le long d'un spectre. Dans le cas d'une β-thalassémie majeure non traitée, ils tendent à être extrêmement débilitants, mais peuvent être légers ou absents chez les personnes atteintes d'une forme moins grave de la maladie.

Signes

La présentation varie en fonction de la gravité. La thalassémie mineure présente rarement des anomalies physiques avec une hémoglobine ≥9 g/dL. Chez les patients atteints de formes sévères, les résultats de l'examen physique varient considérablement en fonction du degré de contrôle de la maladie. Dans les cas graves, non traités, il peut y avoir.. :

• Hépatosplénomégalie.

• Déformations osseuses (bosses frontales, os du visage proéminents et malocclusion dentaire).

• Pâleur marquée et jaunisse légère à modérée.

• Intolérance à l'effort, souffle cardiaque ou insuffisance cardiaque secondaire à une anémie sévère.

Ces caractéristiques sont absentes chez les patients bien traités, mais des problèmes subsistent souvent :

• Le retard de croissance est fréquent, même avec un traitement chélateur bien contrôlé.

• La surcharge en fer peut provoquer une endocrinopathie avec diabète, des troubles thyroïdiens, surrénaliens et hypophysaires.

Dépistage de la thalassémie

• Le dépistage préconceptionnel des hémoglobinopathies est recommandé dans les groupes à risque.³

• Les politiques de dépistage prénatal et néonatal varient au Royaume-Uni. Public Health England recommande que toutes les femmes enceintes se voient proposer un dépistage de la thalassémie. Tous les pères biologiques se voient proposer un dépistage si la femme enceinte est porteuse du gène de la thalassémie.⁴

• Les laboratoires effectuant le dépistage prénatal devraient utiliser des méthodes capables de détecter des variantes significatives et de quantifier les hémoglobines_A2 et F.

Diagnostic différentiel

• Autres causes d'anémie microcytaire - par exemple, anémie par carence en fer, anémie sidéroblastique et anémie due à une maladie chronique.⁵

• Une leucémie aiguë peut nécessiter une ponction de la moelle osseuse pour la différencier.

• L'incompatibilité rhésus est aujourd'hui rare et l'électrophorèse post-mortem de l'hémoglobine devrait permettre de différencier les cas d'anasarque fœtale.

• Le syndrome de Diamond-Blackfan est une cause congénitale rare d'aplasie érythroïde. Il provoque une anémie macrocytaire normochrome sévère, généralement dans la petite enfance, et est souvent associé à des anomalies craniofaciales ou des membres supérieurs.

Diagnostic de la thalassémie (investigations)

Le sang

• La NFS montre une anémie microcytaire et hypochrome (le statut de porteur de β-thalassémie est souvent confondu avec une carence en fer en raison de la réduction du MCV et de la MCH). Dans les formes graves de thalassémie, le taux d'hémoglobine varie de 2 à 8 g/dl. Le nombre de globules blancs est généralement élevé en raison du processus hémolytique. La numération plaquettaire peut être abaissée en cas de splénomégalie.

• Le taux de fer sérique est élevé, avec une saturation atteignant 80 %. La ferritine est également élevée.

• L'électrophorèse de l'hémoglobine permet généralement de poser le diagnostic. L'_HbA2 normale se situe entre 1,5 et 3,0 %, tandis que l'HbA2 > 3,5 % est diagnostique.

• Les tests ADN ne sont disponibles que dans des laboratoires spécialisés. L'analyse de l'ADN devrait être proposée pour identifier et confirmer les couples à risque, dans le cadre des tests prénataux et du diagnostic génétique préimplantatoire.¹

Si une microcytose est constatée, il convient d'effectuer les tests appropriés pour détecter une carence en fer et une anémie due à une maladie chronique, et d'envisager un test de dépistage de la thalassémie chez les patients dont l'origine familiale est appropriée. Certains laboratoires utilisent diverses formules pour décider quand entreprendre un test de thalassémie, mais ces formules ne sont pas fiables chez les enfants, les femmes enceintes et les patients malades. La recherche d'une hémoglobinopathie doit donc être envisagée dans toute microcytose inexpliquée, même si les indices érythrocytaires ne sont pas typiques d'une thalassémie ou d'une autre hémoglobinopathie.³

Pour établir le diagnostic du trait α-thalassémique, il faut mesurer le rapport de synthèse de la chaîne α-β ou effectuer des tests génétiques du groupe α-globine, par exemple en utilisant des tests de réaction en chaîne de la polymérase (PCR).

Imagerie

• Les études du squelette montrent des modifications classiques des os, mais uniquement chez les patients qui ne sont pas régulièrement transfusés. Elles résultent de l'expansion des espaces médullaires et disparaissent généralement lorsque l'activité médullaire est réduite par des transfusions régulières :
  

  • La radiographie du crâne montre l'aspect classique du "cheveu sur la tête". Le maxillaire peut se développer excessivement, avec une occlusion, une proéminence des incisives supérieures et une séparation de l'orbite. Ces éléments produisent le faciès caractéristique de la thalassémie majeure.

  • Les côtes, les os longs et les os plats peuvent être déformés.

  • Le CXR peut montrer une hypertrophie du cœur et une insuffisance cardiaque.

• Le scanner ou l'IRM peuvent être utilisés pour évaluer la quantité de fer dans le foie chez les patients sous traitement chélateur.

Autres tests

• L'ECG et l'échocardiographie sont utilisés pour surveiller la fonction cardiaque.

• Le typage HLA est nécessaire lorsqu'une greffe de moelle osseuse est envisagée.

• Des examens de la vue, de l'audition et de la fonction rénale sont nécessaires dans le cadre de la surveillance du traitement par la desferrioxamine.

• Une ponction de la moelle osseuse est parfois nécessaire au moment du diagnostic pour exclure d'autres pathologies susceptibles d'imiter la présentation de la thalassémie majeure.

• La biopsie du foie permet d'évaluer le dépôt de fer et le degré d'hémochromatose.

• La mesure de l'excrétion du fer dans l'urine après un test de provocation à la desferrioxamine permet d'évaluer la nécessité d'une thérapie par chélation.

Mise en scène

Un système de stadification a été mis au point, basé sur les antécédents de transfusions sanguines et les symptômes cardiaques, pour décider du moment où il convient d'instaurer un traitement par chélation.

• Le stade I concerne les patients qui ont reçu moins de 100 unités de concentré de globules rouges. Ils sont généralement asymptomatiques. L'échocardiographie ne montre qu'un léger épaississement de la paroi du ventricule gauche et la cinéangiographie radionucléide ainsi que l'ECG de 24 heures sont normaux.

• Les patients au stade II ont reçu entre 100 et 400 unités de sang et peuvent présenter une certaine fatigue. Les échocardiogrammes peuvent montrer un épaississement et une dilatation de la paroi du ventricule gauche, mais la fraction d'éjection est normale. Les résultats de la cinétographie par radionucléide sont normaux au repos mais ne montrent pas d'augmentation ou de diminution de la fraction d'éjection pendant l'exercice. Des battements ectopiques auriculaires et ventriculaires sont généralement détectés sur l'ECG de 24 heures.

• Les patients au stade III présentent des symptômes allant des palpitations à l'insuffisance cardiaque congestive. La fraction d'éjection à l'échocardiographie est diminuée. Au repos, la fraction d'éjection est normale ou diminuée à la cinéangiographie, et elle diminue à l'effort. L'ECG de 24 heures révèle des battements prématurés auriculaires et ventriculaires, souvent par paires ou en série.

Prise en charge de la thalassémie

Les principes généraux de la gestion sont les suivants¹

• Porteurs asymptomatiques : ne nécessitent pas de traitement spécifique mais doivent être protégés des effets néfastes d'une supplémentation en fer, qui ne doit être administrée qu'après confirmation d'une carence en fer.

• Thalassémie intermédiaire ou maladie HbH :
  

  • Nécessité d'une surveillance étroite de l'évolution des complications induites par l'anémie hémolytique chronique.

  • Une transfusion sanguine occasionnelle peut être nécessaire pendant les périodes de croissance rapide, les crises aplasiques ou hyperhémolytiques associées à une infection et pendant la grossesse.

  • Les indications pour une transfusion régulière comprennent les troubles de la croissance et les déformations du squelette.

  • En cas d'hypersplénisme, une splénectomie peut être envisagée, bien qu'elle comporte des risques importants d'infections mortelles, d'hypertension pulmonaire et de thrombose.

• Thalassémie majeure :
  

  • Hypertransfusion régulière pour maintenir un taux d'hémoglobine supérieur à 9,5 g/dl.

  • Chélation du fer pour prévenir le syndrome de surcharge.

  • Prise en charge par une équipe pluridisciplinaire (hématologue, infirmière spécialisée, assistante sociale, psychologue, conseiller génétique, cardiologue et spécialiste du foie).

Des cartes nationales d'hémoglobinopathie sont disponibles pour les personnes atteintes, porteuses et normales à la suite du dépistage de l'hémoglobinopathie. Il est considéré comme une bonne pratique de délivrer des cartes d'hémoglobinopathie aux personnes atteintes d'une hémoglobinopathie majeure ainsi qu'aux porteurs lorsqu'un diagnostic définitif peut être établi.³

Non médicamenteux

• Éducation et soutien psychologique.⁶

• Toutes les familles devraient se voir proposer un conseil génétique.

• Éviter les aliments riches en fer. Un apport supplémentaire en vitamine E, en acide folique et en vitamine C peut être bénéfique. Le thé et le café peuvent réduire l'absorption du fer.

• La transfusion améliore à la fois la qualité et la quantité de vie dans les cas graves. L'objectif est de ne pas laisser l'hémoglobine descendre en dessous de 9,5 g/dl. Le sang transfusé doit être pauvre en leucocytes. Ceci est particulièrement important si une greffe de moelle osseuse peut être envisagée à un stade ultérieur.

• La splénectomie peut être indiquée si l'hypersplénisme entraîne une augmentation marquée des besoins transfusionnels, mais elle doit être retardée le plus longtemps possible en raison des infections, de l'hypertension pulmonaire et des complications thromboemboliques qui peuvent menacer le pronostic vital.¹

• La greffe de cellules souches est potentiellement curative et donne de meilleurs résultats lorsqu'elle est proposée à un jeune âge. Elle présente toutefois des complications importantes.¹

• La thérapie génique est également curative. En 2023, la première thérapie génique pour la bêta-thalassémie dépendante des transfusions, l'exagamglogene autotemcel (Casgevy), a été autorisée au Royaume-Uni par la MHRA.⁷ Au moment de la rédaction du présent document, elle était encore en cours d'évaluation par le NICE.

Médicaments

• La desferrioxamine est administrée par voie parentérale pour faciliter l'excrétion du fer. La dose et le mode d'administration varient en fonction des besoins du patient.⁸

• Des agents chélateurs oraux ont été mis au point et sont actuellement utilisés, notamment le déférasirox et le déferiprone.⁹

• L'hydroxyurée peut augmenter l'expression des chaînes γ (HbF) et éliminer les chaînes α en excès, ce qui pourrait potentiellement corriger une érythropoïèse inefficace.¹

• Les carences en acide folique et en vitamine E peuvent nécessiter un traitement.

Prise en charge pendant la grossesse et avant la conception¹⁰

• Il faut conseiller aux femmes d'utiliser des moyens de contraception malgré la baisse de fertilité associée à la thalassémie.

• Les chélateurs du fer doivent être revus et le déférasirox et le déferiprone doivent idéalement être arrêtés trois mois avant la conception.

• L'acide folique (5 mg) est recommandé à toutes les femmes avant la conception pour prévenir les anomalies du tube neural.

• Les femmes devraient se voir proposer une échographie précoce entre la 7e et la 9e semaine de gestation.

• En plus de l'examen de routine du premier trimestre (11-14 semaines de gestation) et d'un examen détaillé des anomalies à 18-20+6 semaines de gestation, les femmes devraient se voir proposer des examens de biométrie fœtale en série toutes les quatre semaines à partir de 24 semaines de gestation.

Les détails complets des conseils du Royal College of Obstetrics and Gynaecology peuvent être consultés en suivant le lien de référence ci-dessous.

Complications de la thalassémie

• La surcharge en fer est l'une des principales causes de morbidité dans les formes graves de thalassémie. La surcharge en fer peut se produire même en l'absence de transfusions, car l'absorption est accrue et elle augmente avec des transfusions régulières.⁸ L'excès de fer se dépose dans les organes du corps, en particulier le pancréas, le foie, l'hypophyse et le cœur, provoquant une fibrose et, à terme, une défaillance des organes. La tendance aux saignements et la susceptibilité aux infections sont également liées à la surcharge en fer.

• Le dysfonctionnement endocrinien secondaire à la surcharge en fer est fréquent chez les patients polytransfusés et se manifeste par un hypogonadisme hypogonadotrophique, une petite taille, une hypothyroïdie acquise, une hypoparathyroïdie et un diabète sucré.¹¹

• L'hémoglobine glyquée (HbA1c ) n'est pas un indicateur fiable du contrôle du diabète pour les personnes qui souffrent également de diabète, en raison de la durée de vie réduite des globules rouges. Un test sanguin à la fructosamine devrait être utilisé à la place.

• Des transfusions répétées augmentent le risque de maladies transmises par le sang, notamment l'hépatite B et l'hépatite C, bien que tout le sang fasse l'objet d'un dépistage des infections connues transmises par le sang. L'infection par des organismes opportunistes rares peut provoquer une pyrexie et une entérite chez les patients souffrant d'une surcharge en fer. Yersinia enterocolitica prospère grâce à l'abondance de fer. Une fièvre inexpliquée, en particulier en cas de diarrhée, doit être traitée avec de la gentamicine et du cotrimoxazole, même si les cultures sont négatives.

• Une anémie sévère peut provoquer une insuffisance cardiaque à haut débit.

• L'ostéoporose est fréquente et son étiologie semble multifactorielle. Les stratégies de traitement comprennent les bisphosphonates, avec ou sans traitement hormonal substitutif.¹²

• L'augmentation à long terme du renouvellement des globules rouges provoque une hyperbilirubinémie et des calculs biliaires.

• L'hyperuricémie peut entraîner la goutte.

• Avec l'allongement de la durée de survie, le carcinome hépatocellulaire devient un problème de plus en plus important.¹³

La desferrioxamine peut entraîner une toxicité :

• La réaction locale au point d'injection peut être grave.

• Une perte d'audition dans les hautes fréquences a été signalée chez 30 à 40 % des patients. La cécité des couleurs et la cécité nocturne peuvent survenir. Ces complications peuvent être réversibles. Des examens de la vue et de l'audition doivent être effectués tous les 6 à 12 mois chez les patients sous traitement par chélation.

Pronostic

Le pronostic dépend de la gravité de la maladie et de l'observance du traitement :

α thalassémie

• Le pronostic est excellent pour les porteurs asymptomatiques.

• La survie globale de la maladie de HbH est bonne dans l'ensemble mais variable. De nombreux patients survivent jusqu'à l'âge adulte, mais certains ont une évolution plus compliquée.

• L'anasarque fœtale est incompatible avec la vie.

β thalassémie

• La thalassémie mineure (trait de thalassémie) provoque généralement une anémie microcytaire légère et asymptomatique, sans effet sur la mortalité ou la morbidité significative.

• La β-thalassémie majeure sévère (également appelée anémie de Cooley) a toujours eu un mauvais pronostic, 80 % d'entre eux mourant de complications de la maladie au cours des cinq premières années de leur vie.

• Jusqu'à récemment, les patients qui ne recevaient que des transfusions ne survivaient pas au-delà de l'adolescence en raison des complications cardiaques causées par la toxicité ferreuse. L'introduction d'agents chélateurs pour éliminer l'excès de fer a considérablement augmenté l'espérance de vie.

• La survie globale après une transplantation de cellules souches est de 90 %, avec une survie sans maladie de 86 % sur une période de suivi moyenne de 15 ans.¹

Prévention et dépistage

• Un questionnaire sur l'origine familiale peut être utilisé pour identifier les personnes à risque.⁴

• Des conseils génétiques sont disponibles et, dans les régions où la prévalence est élevée, ils peuvent être envisagés avant le mariage ou la conception.

• Il existe des tests prénataux précoces avec la possibilité d'interrompre la grossesse pour les fœtus atteints, ce qui permet un certain choix en matière de procréation. L'acceptabilité d'une telle approche varie.

• La thérapie génique, particulièrement ciblée sur les cellules souches, est une proposition attrayante pour l'avenir.