Syndrome de Marfan

Synonymes : Syndrome de Marfan

Qu'est-ce que le syndrome de Marfan ?

Le syndrome de Marfan est une maladie héréditaire du tissu conjonctif qui se caractérise par des malformations squelettiques, dermatologiques, cardiaques, aortiques, oculaires et de la dure-mère. Bien que le syndrome de Marfan soit une maladie grave, chronique et potentiellement mortelle, la plupart des patients atteints du syndrome de Marfan qui reçoivent des soins médicaux optimaux ont aujourd'hui une espérance de vie proche de la normale.¹

Épidémiologie du syndrome de Marfan²

La MFS est causée par une variété de mutations faux-sens dans le gène codant pour la fibrilline 1, une glycoprotéine de la matrice d'élastine essentielle à la formation de microfibrilles cellulaires et à la régulation du facteur de croissance transformant bêta (TGF-ß), dont le dérèglement entraîne les changements morphologiques observés dans la MFS. Le gène est situé sur le chromosome 15q21. Le mode de transmission est autosomique dominant avec pénétration complète. Il existe plus de 1 000 mutations génétiques, presque toutes uniques dans une famille touchée. Le phénotype varie au sein des familles présentant la même anomalie génétique et d'une famille à l'autre, ce qui entraîne des manifestations protéiformes et variables de la maladie chez certains individus.³

Prévalence

Il s'agit de 2 à 3 cas pour 10 000 habitants, qui touchent les deux sexes de manière égale. La prévalence est similaire dans le monde entier, indépendamment de la géographie ou de l'appartenance ethnique.⁴ Le syndrome de Marfan est la maladie héréditaire la plus courante du tissu conjonctif. Avant que le traitement du syndrome de Marfan ne soit disponible, l'espérance de vie était fortement réduite : 50 % des hommes mouraient avant l'âge de 40 ans et 50 % des femmes avant l'âge de 48 ans ; l'âge moyen du décès était de 32 ans.⁴ Malgré les progrès de la médecine, la principale cause de décès reste les maladies cardiovasculaires, principalement la dilatation progressive de la racine aortique et la dissection, qui surviennent encore chez environ 1 patient sur 10 et entraînent une mortalité élevée.⁵

Facteurs de risque du syndrome de Marfan

Environ deux tiers des cas de syndrome de Marfan sont dus à une transmission familiale. Dans les autres cas, il existe des mutations sporadiques, associées à un âge paternel avancé.

Présentation

Le diagnostic du syndrome de Marfan est généralement établi à l'aide des critères de Gand, qui ont été révisés en 2010. Les critères de diagnostic clinique sont les antécédents familiaux et les caractéristiques systémiques, en particulier la présence d'une ectopie lentis et d'une augmentation du diamètre de la racine aortique, ainsi qu'un test génétique moléculaire.⁴ Il n'est pas possible de fonder le diagnostic uniquement sur les données moléculaires, car la détection des mutations est loin d'être parfaite et certaines mutations de la fibrilline ne provoquent pas le syndrome.

Symptômes du syndrome de Marfan

Le syndrome de Marfan peut être asymptomatique. Les patients atteints du syndrome de Marfan sont disproportionnellement grands et minces, avec des bras et des jambes anormalement longs par rapport au tronc (dolichosténomélie) et un physique "cadavérique". Ils ont souvent de longs doigts et orteils en forme d'araignée (arachnodactylie).

Signes du syndrome de Marfan

Les principales caractéristiques cliniques du syndrome de Marfan sont les suivantes :⁴

• Peau - stries, en particulier thoraco-lombaires et sacrées.

• Cardiovasculaire - dilatation/rupture/dissection de l'aorte thoracique (généralement asymptomatique), régurgitation aortique, prolapsus de la valve mitrale, régurgitation mitrale, anévrisme de l'aorte abdominale, dysrythmie cardiaque.

• Poumons - rupture pleurale provoquant un pneumothorax

• Yeux - luxation du cristallin, glaucome à angle fermé, forte myopie.

• Squelette - arachnodactylie, hypermobilité, arthralgie, instabilité articulaire, contractures des doigts, déformations du pectus excavatum ou du carinatum, déformation du thorax, cyphoscoliose, protrusio acetabuli et déformation de l'arrière-pied.

• Système nerveux - hernies de l'ectasie durale présentant des douleurs lombaires et des symptômes proches du syndrome de la cauda equina ou des céphalées posturales chroniques dues à une fuite de LCR

• Caractéristiques faciales - rétrognathie maxillaire/mandibulaire, visage long (dolichocéphalie) et palais haut et arqué, énophtalmie, fissures palpébrales descendantes et hypoplasie malaire.⁶

Arachnodactylie - les signes suivants peuvent être utilisés pour le démontrer :

• Signe de Walker (poignet) - le patient entoure le poignet de sa main opposée avec l'auriculaire et le pouce, qui se chevauchent.

• Le signe du pouce de Steinberg - un pouce fléchi saisi dans une paume serrée dépasse le bord ulnaire de cette main.

Enquêtes⁷

• Echocardiographie: répétée chaque année, avec une surveillance attentive de la largeur de la racine aortique et de la fonction des valves cardiaques. L'échocardiographie est également utilisée pour évaluer la fonction du myocarde, dont on pense qu'elle est également affectée.⁸
  

• Résonance magnétique cardiovasculaire (CMR ) ou tomographie assistée par ordinateur (CT): elle doit être réalisée chez chaque patient et montrer l'aorte dans son intégralité. Cet examen doit être répété tous les cinq ans, ou tous les ans en cas de formation anévrismale au-delà de la racine de l'aorte.

• Surveillance Holter: elle doit être effectuée chez les patients symptomatiques, car des arythmies ventriculaires, des troubles de la conduction et une mort cardiaque subite peuvent survenir.

• IRM de la colonne vertébrale: à envisager si les céphalées/douleurs sacrées sont potentiellement imputables à une ectasie durale.⁹

• Radiographie du bassin: elle peut mettre en évidence une protrusion de l'acétabulum dans la cavité pelvienne (protrusio acetabula). Elle est présente dans environ 50 % des cas.

Diagnostic différentiel du syndrome de Marfan^{10 11}

• Syndrome d'Ehlers-Danlos.

• Syndrome de l'X fragile.

• Gigantisme et acromégalie.

• Hyperpituitarisme.

• Hyperthyroïdie.

• Syndrome de Klinefelter.

• Homocystinurie.

• Syndrome de l'anévrisme aortique de Loeys-Dietz.

• Syndrome de Shprintzen-Goldberg.

• Autres causes d'arachnodactylie, dissection aortique, lentis ectopique et prolapsus de la valve mitrale.

Prise en charge du syndrome de Marfan^{7 12}

La prise en charge nécessite une équipe pluridisciplinaire comprenant un généticien, un ophtalmologue, un cardiologue et un chirurgien orthopédique.¹³

Non médicamenteux

• Un soutien psychologique peut être nécessaire pour aider les patients à faire face au fait qu'ils sont atteints d'une maladie chronique qui risque d'abréger leur vie et d'affecter leur progéniture. De nombreux patients ont également une mauvaise estime d'eux-mêmes et une vie relationnelle/sexuelle perturbée en raison des préoccupations liées à leur apparence corporelle.¹⁴

• Il faut conseiller au patient d'éviter les efforts à capacité maximale, les compétitions vigoureuses ou les sports de contact (les dissections et les ruptures aortiques fatales chez les jeunes adultes sont souvent dues à la MFS). La plongée sous-marine, l'haltérophilie, la montée de pentes raides et la gymnastique doivent être évitées en raison des risques d'augmentation des pressions intra-thoraciques/intra-aortiques.

Médicaments

Les bêta-bloquants prophylactiques sont utilisés pour réduire de manière significative la pression artérielle moyenne et la fréquence du pouls.¹⁵ Des études ont suggéré que leur introduction à un âge précoce sous la supervision d'un pédiatre ou d'un cardiologue réduit le risque de rupture aortique et de dilatation ralentie de la racine aortique. Cependant, deux méta-analyses ont trouvé des résultats contradictoires concernant la valeur des bêta-bloquants à long terme.^{16 17}

La voie du TGF-ß est stimulée par l'angiotensine. Il a été démontré que le losartan, antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, prévient et éventuellement inverse la dilatation de la racine aortique, le prolapsus de la valve mitrale, les maladies pulmonaires et le dysfonctionnement des muscles squelettiques dans un modèle murin de la MFS.¹⁸ Dans ce même modèle, le losartan s'est également révélé plus efficace que le propranolol pour ralentir la dilatation de la racine aortique.

Un essai contrôlé randomisé portant sur 608 enfants et jeunes adultes de moins de 25 ans atteints de MFS a comparé le losartan à l'aténolol sur une période de trois ans.¹⁹ Le résultat principal était le taux de dilatation de la racine aortique. De manière quelque peu inattendue, l'étude n'a révélé aucun avantage du losartan par rapport à l'aténolol. Plusieurs autres essais similaires sont en cours et, pour clarifier les effets des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et des bêta-bloquants sur les patients atteints de MFS, une méta-analyse prospective et collaborative basée sur les données individuelles des patients issues de ces essais a été proposée.²⁰ Elle devrait inclure les données individuelles de plus de 2 000 patients.

Chirurgie

La chirurgie prophylactique de la racine aortique est le seul traitement définitif pour la prévention de la dissection aortique dans le syndrome de Marfan. Chez les patients présentant des valves aortiques anatomiquement normales et une régurgitation de faible degré, le remplacement de la racine aortique par une prothèse en Dacron® avec réimplantation des artères coronaires dans la prothèse (procédure de David) est devenu la procédure chirurgicale préférée avec de bons résultats à long terme. Le remplacement par un greffon composite, généralement avec une valve mécanique, est une alternative plus durable mais nécessite une anticoagulation à vie.

Les manifestations oculaires présentées en urgence peuvent être une luxation du cristallin, un décollement de la rétine ou un glaucome d'apparition soudaine. En cas d'augmentation de la pression intraoculaire due à la luxation du cristallin, une vitreolensectomie est nécessaire pour sauver l'œil. Il est important de consulter d'urgence un ophtalmologiste.

La chirurgie peut être indiquée pour les problèmes orthopédiques associés, y compris la scoliose.

Un traitement orthodontique peut être nécessaire pour prévenir ou gérer les maladies parodontales.

Gérer la grossesse⁷

L'intervention d'un expert est nécessaire, car le risque de rupture de l'aorte est considérablement accru. Il y a également 50 % de chances que le bébé soit atteint. Un conseil génétique est donc nécessaire.

• Il est fortement déconseillé aux femmes dont le diamètre de la racine aortique est supérieur à 45 mm de tomber enceintes sans réparation préalable en raison du risque accru de dissection.

• An aortic root diameter <40 mm rarely presents a problem, although a completely safe diameter does not exist.

• Avec une racine aortique de 40-45 mm, une croissance aortique antérieure et des antécédents familiaux sont des facteurs importants pour envisager une réparation avant la grossesse.

• Après la réparation de l'aorte ascendante, les patients Marfan restent exposés au risque de dissection de l'aorte résiduelle.

Pronostic et complications du syndrome de Marfan

Les maladies cardiovasculaires et autres complications vasculaires sont la principale cause de décès dans le cas du syndrome de Marfan. L'utilisation précoce du propranolol et les nouvelles procédures chirurgicales ont considérablement amélioré l'espérance de vie.¹³ Les patients atteints du syndrome de Marfan nécessitant une intervention chirurgicale pendant l'enfance ont une évolution à long terme relativement favorable.²²

Le syndrome de Marfan est associé à un risque de redissection et d'anévrisme récurrent dans l'aorte distale, en particulier chez les patients ayant déjà subi une dissection. Avec l'amélioration de l'espérance de vie, ces complications sont aujourd'hui plus fréquentes.⁷