Syndrome de Marfan

Synonymes : syndrome de Marfan

Qu'est-ce que le syndrome de Marfan ?

Le syndrome de Marfan est un trouble héréditaire du tissu conjonctif avec des malformations caractéristiques squelettiques, dermatologiques, cardiaques, aortiques, oculaires et de la dure-mère. Bien que le syndrome de Marfan soit une maladie grave, chronique et potentiellement mortelle, la plupart des patients atteints du syndrome de Marfan (SFM) qui reçoivent des soins médicaux optimaux ont désormais une espérance de vie presque normale.¹

Épidémiologie du syndrome de Marfan²

Le syndrome de Marfan (MFS) est causé par une variété de mutations faux-sens dans le gène codant pour la fibrilline 1, une glycoprotéine de la matrice élastique essentielle à la formation des microfibrilles cellulaires et à la régulation du facteur de croissance transformant bêta (TGF-ß), dont la dérégulation entraîne les changements morphologiques observés dans le MFS. Le gène est situé sur le chromosome 15q21. Le mode de transmission est autosomique dominant avec une pénétrance complète. Il existe plus de 1 000 mutations génétiques, presque toutes uniques à une famille affectée. Le phénotype varie au sein et entre les familles avec la même anomalie génétique, conduisant à des manifestations protéiformes et variables de la condition chez les individus concernés.³

Prévalence

Cela représente 2 à 3 pour 10 000 de la population, affectant les deux sexes de manière égale. La prévalence est similaire dans le monde entier, indépendamment de la géographie ou de l'ethnicité.⁴ Le syndrome de Marfan est le trouble héréditaire le plus courant du tissu conjonctif. Avant la disponibilité du traitement du syndrome de Marfan, l'espérance de vie était sévèrement réduite : 50 % des hommes mouraient à l'âge de 40 ans et 50 % des femmes à l'âge de 48 ans ; l'âge moyen de décès était de 32 ans.⁴ Malgré les avancées médicales, la principale cause de décès reste la maladie cardiovasculaire, principalement la dilatation progressive de la racine aortique et la dissection, qui survient encore chez environ 1 patient sur 10 et entraîne une mortalité élevée.⁵

Facteurs de risque du syndrome de Marfan

Environ deux tiers des cas de syndrome de Marfan sont dus à une transmission familiale. Dans les autres cas, il y a des mutations sporadiques, associées à un âge paternel avancé.

Présentation

Le diagnostic du syndrome de Marfan est généralement établi en utilisant les critères de Ghent, qui ont été révisés en 2010. Les critères diagnostiques cliniques incluent les antécédents familiaux et les caractéristiques systémiques, en particulier la présence d'ectopie du cristallin et une augmentation du diamètre de la racine aortique, ainsi que des tests génétiques moléculaires.⁴ Il n'est pas possible de baser le diagnostic uniquement sur des données moléculaires, car la détection des mutations est loin d'être parfaite et certaines mutations de la fibrilline ne causent pas le syndrome.

Symptômes du syndrome de Marfan

Le syndrome de Marfan peut être asymptomatique. Les patients atteints du syndrome de Marfan sont disproportionnellement grands et minces avec des bras et des jambes inhabituellement longs par rapport à leur tronc (dolichosténomélie) et une apparence 'cadavérique'. Ils ont souvent des doigts et des orteils longs et 'arachnéens' (arachnodactylie).

Signes du syndrome de Marfan

Les principales caractéristiques cliniques du syndrome de Marfan sont :⁴

• Peau - stries, en particulier thoracolombaires et sacrées.

• Cardiovasculaire - dilatation/rupture/dissection de l'aorte thoracique (généralement asymptomatique), régurgitation aortique, prolapsus de la valve mitrale, régurgitation mitrale, anévrisme de l'aorte abdominale, dysrythmie cardiaque.

• Poumons - rupture pleurale causant un pneumothorax

• Yeux - luxation du cristallin, glaucome à angle fermé, forte myopie.

• Squelette - arachnodactylie, hypermobilité, arthralgie, instabilité articulaire, contractures des doigts, déformations du pectus excavatum ou carinatum, thorax déformé, cyphoscoliose, protrusion acétabulaire et déformation de l'arrière-pied.

• Système nerveux - hernies d'ectasie durale se manifestant par des douleurs lombaires et des symptômes similaires au syndrome de la queue de cheval ou des maux de tête posturaux chroniques dus à une fuite de LCR

• Caractéristiques faciales - rétrognathie maxillaire/mandibulaire, visage long (dolichocéphalie) et palais haut et arqué, énophtalmie, fentes palpébrales inclinées vers le bas et hypoplasie malaire.⁶

Arachnodactylie - les signes suivants peuvent être utilisés pour le démontrer :

• Signe de Walker (poignet) - le patient entoure le poignet de sa main opposée avec le petit doigt et le pouce, qui se chevauchent.

• Signe du pouce de Steinberg - un pouce fléchi saisi dans une paume fermée dépasse au-delà du bord ulnaire de cette main.

Enquêtes⁷

• Échocardiographie: répété annuellement, avec une surveillance attentive de la largeur de la racine aortique et de la fonction des valves cardiaques est recommandée. L'échocardiographie est également utilisée pour évaluer la fonction du myocarde, qui est également considéré comme affecté.⁸
  

• Résonance magnétique cardiovasculaire (RMC) ou tomographie assistée par ordinateur (CT): doit être effectuée chez chaque patient, montrant l'ensemble de l'aorte. Cela devrait être répété tous les cinq ans, ou annuellement s'il y a une formation anévrismale au-delà de la racine aortique.

• Surveillance Holter: doit être réalisée chez les patients symptomatiques, car des arythmies ventriculaires, des troubles de conduction et une mort subite cardiaque peuvent survenir.

• Imagerie par résonance magnétique de la colonne vertébrale: envisagez cela si le mal de tête/douleur sacrée est potentiellement attribuable à l'ectasie durale.⁹

• Radiographie pelvienne: cela peut démontrer une protrusion de l'acétabulum dans la cavité pelvienne (protrusio acetabula). Elle est présente dans environ 50 % des cas.

Diagnostic différentiel du syndrome de Marfan^{10 11}

• syndrome d'Ehlers-Danlos.

• Syndrome de l'X fragile.

• Gigantisme et acromégalie.

• Hyperpituitarisme.

• Hyperthyroïdie.

• Syndrome de Klinefelter.

• Homocystinurie.

• Syndrome de l'anévrisme aortique de Loeys-Dietz.

• Shprintzen-Goldberg syndrome.

• Autres causes de l'arachnodactylie, dissection aortique, ectopie du cristallin et prolapsus de la valve mitrale.

Gestion du syndrome de Marfan^{7 12}

La gestion nécessite une équipe multidisciplinaire qui devrait inclure un généticien, un ophtalmologiste, un cardiologue et un chirurgien orthopédique.¹³

Non-médicamenteux

• Un soutien psychologique peut être nécessaire pour aider les patients à faire face au fait qu'ils ont une maladie chronique qui peut raccourcir leur vie et affecter leur descendance. De nombreux patients ont également une faible estime de soi et des relations/une vie sexuelle altérées en raison de préoccupations concernant leur apparence physique.¹⁴

• Il est conseillé au patient d'éviter les efforts à capacité maximale, les sports de compétition intense ou de contact (la dissection aortique fatale et la rupture chez les jeunes adultes sont souvent dues au syndrome de Marfan). La plongée sous-marine, l'haltérophilie, l'escalade de pentes raides et la gymnastique doivent être évitées en raison des dangers liés à l'augmentation des pressions intra-thoraciques/intra-aortiques.

Médicaments

Les bêta-bloquants prophylactiques sont utilisés pour réduire de manière significative la pression artérielle moyenne et le rythme cardiaque.¹⁵ Des études ont suggéré que les introduire à un jeune âge sous la supervision d'un pédiatre ou d'un cardiologue réduit le risque de rupture aortique et ralentit la dilatation de la racine aortique. Cependant, deux méta-analyses ont trouvé des résultats contradictoires concernant la valeur des bêta-bloquants à long terme.^{16 17}

La voie TGF-ß est stimulée par l'angiotensine. Il a été démontré que l'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine-II, le losartan, peut prévenir et éventuellement inverser la dilatation de la racine aortique, le prolapsus de la valve mitrale, la maladie pulmonaire et la dysfonction musculaire squelettique dans un modèle murin du syndrome de Marfan.¹⁸ Dans le même modèle, il a également été démontré que le losartan ralentit l'élargissement de la racine aortique plus efficacement que le propranolol.

Un essai contrôlé randomisé de 608 enfants et jeunes adultes de moins de 25 ans atteints de SFM, a comparé le losartan à l'aténolol sur une période de trois ans.¹⁹ Le principal résultat était le taux de dilatation de la racine aortique. De manière quelque peu inattendue, l'étude n'a trouvé aucun avantage du losartan par rapport à l'aténolol. Plusieurs autres essais similaires sont en cours et, pour clarifier quels sont les effets des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II et des bêta-bloquants sur les patients atteints de SFM, une méta-analyse prospective et collaborative basée sur les données individuelles des patients de ces essais a été proposée.²⁰ Il est prévu d'inclure les données individuelles de plus de 2 000 patients.

Chirurgical

La chirurgie prophylactique de la racine aortique est le seul traitement définitif pour la prévention de la dissection aortique dans le syndrome de Marfan. Chez les patients avec des valves aortiques anatomiquement normales et une régurgitation de faible intensité, un remplacement de la racine aortique avec conservation de la valve par une prothèse en Dacron® et la réimplantation des artères coronaires dans la prothèse (procédure de David) est devenue la procédure chirurgicale préférée avec de bons résultats à long terme. Le remplacement par greffe composite, généralement avec une valve mécanique, est une alternative plus durable mais nécessite une anticoagulation à vie.

Les présentations d'urgence des manifestations oculaires peuvent inclure une luxation du cristallin, décollement de la rétine, ou glaucome à début soudain. Si une augmentation de la pression intraoculaire se produit en raison d'un déplacement du cristallin, une vitréolensectomie est nécessaire pour sauver l'œil. Un renvoi urgent à un ophtalmologiste est important.

La chirurgie peut être indiquée pour des problèmes orthopédiques associés, y compris la scoliose.

Un traitement orthodontique peut être nécessaire pour prévenir ou gérer la maladie parodontale.

Gérer la grossesse⁷

Une expertise est nécessaire, car le risque de rupture aortique est considérablement accru. Il y a également 50 % de chances que le bébé soit affecté. Par conséquent, un conseil génétique est nécessaire.

• Les femmes ayant un diamètre de la racine aortique >45 mm sont fortement déconseillées de devenir enceintes sans réparation préalable en raison du risque accru de dissection.

• Un diamètre de la racine aortique <40 mm présente rarement un problème, bien qu'un diamètre complètement sûr n'existe pas.

• Avec une racine aortique de 40-45 mm, la croissance aortique antérieure et les antécédents familiaux sont des facteurs importants à considérer lors de la réparation avant la grossesse.

• Après la réparation de l'aorte ascendante, les patients atteints du syndrome de Marfan restent à risque de dissection de l'aorte résiduelle.

Pronostic et complications du syndrome de Marfan

La principale cause de décès liée au syndrome de Marfan est la maladie cardiovasculaire et d'autres complications vasculaires. L'utilisation précoce du propranolol et les nouvelles procédures chirurgicales ont considérablement amélioré l'espérance de vie.¹³ Les patients atteints de MFS nécessitant une chirurgie pendant l'enfance ont un pronostic à long terme relativement favorable.²²

Le syndrome de Marfan est associé à un risque de redissémination et d'anévrisme récurrent dans l'aorte distale, surtout chez les patients ayant déjà subi une dissection. Avec l'amélioration de l'espérance de vie, ces complications surviennent désormais plus fréquemment.⁷