Dystrophie musculaire de Duchenne

Qu'est-ce que la dystrophie musculaire de Duchenne ?

Les dystrophies musculaires sont un groupe de maladies héréditaires caractérisées par une dégénérescence progressive des muscles et une faiblesse, dont la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est la plus courante.

La DMD est une affection récessive liée à l'X qui se manifeste dans la petite enfance et progresse inévitablement. Entre 2,5 % et 20 % des porteuses présentent également des symptômes, que l'on pense être dus à l'inactivation du chromosome X normal et donc à l'expression du gène sur le chromosome X anormal.¹ New mutations are common in DMD; this means that female relatives of a child with DMD are not necessarily carriers of the gene.²

La DMD affecte environ 1 garçon nouveau-né sur 3 600.¹

La DMD survient à la suite de mutations (principalement des délétions) dans le gène de la dystrophine (locus Xp21.2). Les mutations entraînent une absence ou un défaut de la protéine dystrophine, ce qui entraîne une dégénérescence musculaire progressive. Le gène de la dystrophine est grand et de nombreuses mutations différentes peuvent l'affecter.⁴ In DMD, no dystrophin is produced (in Becker's muscular dystrophy, there is abnormal dystrophin).

Although it is predominantly caused by X-linked recessive inheritance, about 30% of mutations arise de novo. ¹

Il existe une dystrophie musculaire proximale progressive avec pseudohypertrophie caractéristique des mollets. Les patients présentent des symptômes dès l'âge de 3 ans, mais le diagnostic est souvent retardé. Les caractéristiques de présentation sont :

• Les étapes motrices initialement légèrement retardées ou normales.

• Incapacité à courir - démarche dandinante lors de la tentative, se manifestant entre 2 et 3 ans.¹

• Autres signes de la démarche - pas de ressort dans le pas, ne peut pas sauter ou bondir; marche sur la pointe des pieds; chutes.

• Signe de Gower - 'grimper le long des jambes' en utilisant les mains pour se lever du sol.

• Hypertrophie des muscles du mollet (et possiblement d'autres muscles aussi, y compris le deltoïde, les quadriceps, la langue et les masséters).

• La faiblesse est plus apparente dans les muscles proximaux par rapport aux muscles distaux, et dans les jambes par rapport aux bras.¹

Symptômes de présentation non locomoteurs :

• Retard de la parole ou retard global de développement.

• Échec de croissance.

• Tests de fonction hépatique anormaux (augmentation des AST ou ALT).

• Complications anesthésiques - par exemple, myoglobinurie, rhabdomyolyse ou hyperthermie maligne après certains anesthésiques.

• Fatigue - c'est courant.⁵

• All patients have a degree of intellectual disability but only about 30% have a severe learning disability (IQ less than 70). The majority of patients can access mainstream education. ¹

• Epilepsy is more common than in the general population. ¹

• Conscience : envisager la DMD chez tout garçon qui ne marche pas à 18 mois, qui présente des retards dans les étapes motrices ou un retard de développement global.

• Visez à établir le diagnostic tôt, pour permettre un conseil génétique à la famille - important si les parents envisagent une autre grossesse.

• NB: il est important d'observer l'enfant courir et se relever du sol. Recherchez une démarche dandinante et le signe de Gower. Cela est plus utile qu'un examen formel chez un jeune enfant.

• Rappelez-vous que la DMD est un diagnostic dévastateur - suivez les bonnes pratiques pour annoncer de mauvaises nouvelles.

Patients avec suspicion de DMD

• L'enquête initiale est la créatine kinase sérique (CK) :

  • Dans la DMD, le niveau de CK est très élevé (10-100 x la normale dès la naissance).

  • Un taux de CK normal à la présentation exclut la DMD. Cependant, plus tard, les niveaux de CK diminuent en raison de l'atrophie musculaire ; par conséquent, il n'est pas fiable comme test de dépistage chez ceux qui utilisent déjà un fauteuil roulant.

• Le diagnostic précis est mieux réalisé par une combinaison de :

  • Analyse génétique - peut identifier la plupart (mais pas toutes) des mutations DMD.

  • Biopsie musculaire - avec analyse de la protéine dystrophine.

  • Observation clinique de la force et de la fonction musculaires.

  
  Les tests génétiques après un diagnostic positif de biopsie de DMD sont obligatoires. Une biopsie musculaire n'est pas nécessaire si un diagnostic génétique est déjà connu. Cependant, si des tests génétiques ont été effectués et qu'aucune mutation n'a été identifiée, mais que les concentrations de CK sont augmentées et que des signes ou symptômes compatibles avec la DMD sont présents, la prochaine étape diagnostique nécessaire est de faire une biopsie musculaire. C'est également le cas s'il existe des antécédents familiaux de DMD et une suspicion de diagnostic mais aucune mutation familiale connue.³

Possibles porteurs du gène

• Le statut de porteur peut généralement être identifié par une analyse génétique. De plus, le taux de CK sérique est généralement élevé chez les porteurs.

• Pour une grossesse ultérieure, le diagnostic prénatal est souvent (mais pas toujours) possible grâce à l'analyse génétique.

• Other types of muscular dystrophy - particularly Dystrophie musculaire de Becker, qui est similaire mais progresse plus lentement.

• Autres myopathies.

• Polymyosite.

• Neurological causes of muscle weakness - eg, spinal cord lesions, atrophie musculaire spinale, maladie du motoneurone, sclérose en plaques. Ces conditions sont susceptibles d'avoir des caractéristiques supplémentaires, telles que la perte sensorielle, des signes de neurones moteurs supérieurs ou des fasciculations musculaires.

• Augmentation des transaminases (aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase, qui sont produites par les cellules musculaires ainsi que par les cellules hépatiques). Le diagnostic de DMD devrait donc être envisagé avant une biopsie hépatique chez tout enfant de sexe masculin présentant une augmentation des transaminases.³

Les soins multidisciplinaires sont essentiels, y compris la gestion psychosociale. Aucun aspect spécifique des soins ne peut être pris isolément.⁶

Gestion initiale - après le diagnostic

• Informations et soutien pour la famille.

• Diagnostic génétique et conseil.

• Orientation vers un spécialiste et une équipe multidisciplinaire.

• Vaccinations - grippe et pneumocoque.

Gestion précoce - pendant que l'enfant marche, jusqu'à l'âge de 11 ans

• Physiothérapie pour des conseils sur les étirements, afin de prévenir les contractures.

• Plus tard, les orthèses genou-pied-cheville peuvent aider à prolonger la marche.

• Le plâtrage en série des chevilles peut être utile (peut éviter la nécessité d'une libération chirurgicale du tendon d'Achille).

• Corticostéroïdes :

  • There is good evidence for improved lung function, delayed development of scoliosis, delay in development of cardiomyopathy and improved mortality. ¹

  • La prednisolone est le traitement habituel. Il existe des régimes posologiques recommandés.²

• Optimiser la santé osseuse :²

  • Conseils diététiques ou suppléments de vitamine D et de calcium.

  • Bisphosphonates si une fracture vertébrale se produit.

• Inhibiteurs de l'ECA et bêta-bloquants :

  • Un traitement précoce avec des inhibiteurs de l'ECA peut retarder la progression de la maladie et prévenir la cardiomyopathie.¹

• Exercice :

  • Il est recommandé de pratiquer des exercices tels que la natation pour éviter l'atrophie due à l'inactivité.¹

• Thérapie génique :

  • L'Institut National pour l'Excellence en Santé et en Soins (NICE) a approuvé l'utilisation de l'ataluren en 2023. Les premières preuves suggèrent qu'il ralentit la progression de la maladie et retarde la perte de la capacité à marcher.⁷

Gestion après la perte de la capacité à marcher

Les garçons atteints de DMD perdent leur mobilité indépendante vers l'âge de 8 à 11 ans. Une fois que cela se produit, la prise en charge implique :

• Aide à la mobilité - généralement un fauteuil roulant électrique.

• Soins orthopédiques - orthèses ou chirurgie pour les contractures et la scoliose. La scoliose est généralement progressive et traitée par chirurgie.⁸

• La surveillance cardiaque et respiratoire est importante (voir 'Gestion des complications respiratoires et cardiaques', ci-dessous).

• Soutien et adaptations pour l'école.

• Conseil et soutien pour les adolescents.

Gestion aux stades ultérieurs

Cela peut provenir de la fin de l'adolescence du garçon, et peut impliquer :

• Soutien pour la faiblesse et la fatigue croissantes ; un fauteuil roulant et d'autres adaptations de vie sont nécessaires.

• Optimiser les traitements respiratoires et cardiaques (voir 'Gestion des complications respiratoires et cardiaques', ci-dessous).

• Conseils nutritionnels.

• Soutien de répit pour la famille.

• Soins palliatifs.

• Planification à l'avance et directives de fin de vie ; soyez conscient que la détérioration peut survenir soudainement aux stades avancés de la DMD.⁹

Anesthésiques¹⁰

• Les patients atteints de DMD peuvent éprouver une variété de complications potentiellement mortelles pendant et après une anesthésie générale, y compris l'hyperthermie maligne et des complications cardiaques liées à la maladie.¹¹

• Les procédures anesthésiques nécessitent une évaluation préopératoire minutieuse et une surveillance étroite.

• Évitez certains médicaments anesthésiques (risque de complications - voir 'Présentation', ci-dessus).

Perspectives d'avenir¹²

Les développements futurs potentiels incluent une thérapie génique supplémentaire et le saut d'exon.¹³ Exon skipping is used to cause cells to skip over faulty sections of the genetic code.¹⁴¹⁵ There have been encouraging results obtained with adult stem cells to treat muscular dystrophies.¹⁶Une thérapie génique est autorisée aux États-Unis mais pas encore approuvée par la MHRA.¹⁷

• Contractures articulaires.

• Complications respiratoires :⁹

  • L'insuffisance des muscles respiratoires est progressive, entraînant une hypoventilation, une perte de la toux et des infections respiratoires.

  • Les premiers symptômes peuvent être non spécifiques, il est donc nécessaire d'être vigilant et de surveiller.

  • L'insuffisance respiratoire est la cause habituelle de décès.

• Complications cardiaques :

  • La gravité de la cardiomyopathie et de l'insuffisance cardiaque congestive peut ne pas correspondre à la gravité de la maladie musculaire squelettique. Les arythmies auriculaires et ventriculaires peuvent être mortelles. Le degré d'hypoventilation et de dysfonctionnement pulmonaire affecte également la fonction cardiaque dans la dystrophie musculaire.¹⁸

  • Cardiomyopathie dilatée is common, because cardiac muscle is also affected by the disease. Symptoms are less likely and usually occur later in the course of DMD. Only a minority of patients die from cardiac complications.

• Le muscle lisse peut également être affecté, provoquant des symptômes gastro-intestinaux tels que la dilatation gastrique ou la pseudo-obstruction.

• Complications de l'immobilité et/ou des stéroïdes - par exemple, constipation, ostéoporose, obésité, hypertension.

• La perte de poids peut survenir au stade avancé de la DMD.

• Complications anesthésiques (voir 'Présentation' et 'Gestion', ci-dessus).

Soin respiratoire²¹⁹

La fonction respiratoire a tendance à décliner après que l'enfant ait besoin d'un fauteuil roulant. Les problèmes sont :

• Ventilation réduite - initialement pendant le sommeil.

• Perte de toux efficace - entraînant des infections et des atélectasies.

• Les premiers symptômes sont souvent non spécifiques - par exemple, somnolence matinale, maux de tête, nausées, fatigue, mauvaise concentration.

Un bon soin améliore les symptômes et la survie. Les recommandations sont :

• Surveillance - par exemple, par la capacité vitale forcée (CVF), les débits de pointe de toux et l'oxymétrie de pouls.

• Examen régulier par un pneumologue si utilisation d'un fauteuil roulant/réduction de la CVF/à partir de 12 ans.

• Traitez les infections pulmonaires rapidement.

• Physiothérapie.

• La ventilation non invasive (VNI) soulage les symptômes et prolonge la survie. Il existe différents types et options.

• Aider à la toux et au dégagement des voies respiratoires - par exemple, par des techniques manuelles, des dispositifs d'assistance à la toux ou une trachéotomie.

Soins cardiaques²²⁰

• Les symptômes de l'insuffisance cardiaque peuvent passer inaperçus.²¹

• Un dépistage précoce devrait être mis en place pour identifier la cardiomyopathie avant qu'elle ne devienne symptomatique - par exemple, un examen cardiologique semestriel dès la petite enfance.

• Les tests standard tels que l'électrocardiogramme (ECG) et l'échocardiogramme (écho) peuvent être difficiles à interpréter en raison de la scoliose.

• Les insuffisances cardiaques et les arythmies sont traitées de manière standard en utilisant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), des diurétiques et des bêta-bloquants.

• Traiter l'hypoventilation nocturne (qui exacerbe les problèmes cardiaques).

• Si des glucocorticoïdes sont administrés, une surveillance cardiaque accrue est nécessaire, et il faut surveiller la prise de poids et la pression artérielle.

• Les patients présentent un risque accru de thromboembolie ; envisagez une anticoagulation en cas d'insuffisance cardiaque sévère.

• Il y a une faiblesse musculaire progressive. Les muscles de la main sont souvent épargnés jusqu'à un stade avancé, et la fonction des muscles extraoculaires est préservée.²

• Les garçons affectés sont normalement confinés à un fauteuil roulant à l'âge de 12 ans et meurent de complications respiratoires ou cardiaques dans la vingtaine ou la trentaine.²²

• La gravité et la progression varient d'un individu à l'autre.²³

Risque de cardiomyopathie

• Les porteuses du gène DMD peuvent avoir un risque accru de cardiomyopathie.

• L'étendue du risque est discutable ; les preuves sont contradictoires concernant les taux de cardiomyopathie chez les porteurs et quant à savoir si l'espérance de vie est affectée.²⁴

• Une étude suggère qu'il existe un risque à vie de 10 % de cardiomyopathie pour les porteurs de DMD.

• Un atelier international en 2002 a recommandé un dépistage cardiaque régulier pour tous les porteurs de DMD.²⁰ However, this recommendation has been questioned.²⁴

Porteurs manifestants²⁵

La plupart des porteuses sont asymptomatiques, mais un petit pourcentage (2,5-20%) peut présenter des symptômes musculaires squelettiques; elles sont connues sous le nom de porteuses manifestantes de la DMD :

• La raison pour laquelle le gène se manifeste chez certaines femmes mais pas chez d'autres peut être due au mécanisme de 'l'inactivation de l'X', où le chromosome X normal est inactif et le chromosome X portant la mutation DMD est celui qui est actif.

• Comme pour les garçons atteints de DMD, il peut ne pas y avoir d'antécédents familiaux de la maladie.

• Certains cas de porteuses manifestant la DMD ont été précédemment diagnostiqués comme ayant un autre type de dystrophie musculaire, mais, grâce à de nouvelles techniques telles que la coloration de la dystrophine, ont été identifiés comme ayant la DMD.

• Caractéristiques cliniques :

  • Il existe une grande variation individuelle dans la gravité des symptômes - allant d'une faiblesse musculaire légère, de douleurs ou d'un élargissement des muscles du mollet, à une maladie aussi grave que celle observée chez les garçons.

  • Le début des symptômes peut survenir à l'âge adulte.

  • Il y a généralement une progression graduelle des symptômes avec le temps.

  • L'implication cardiaque peut survenir.

• Diagnostic :

  • La biopsie musculaire examinant la dystrophine est généralement utile.

  • Tests génétiques, y compris les motifs d'inactivation de l'X.

• Gestion, suivi et pronostic :

  • Cela varie en fonction de la gravité individuelle des symptômes.