Dystrophie musculaire de Duchenne

Qu'est-ce que la dystrophie musculaire de Duchenne ?

Les dystrophies musculaires sont un groupe de maladies héréditaires caractérisées par une fonte et une faiblesse musculaires progressives, dont la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est la plus courante.

La DMD est une maladie récessive liée à l'X qui se manifeste dans la petite enfance et évolue inévitablement. Entre 2,5 % et 20 % des porteurs présentent également des symptômes, que l'on pense être dus à l'inactivation du chromosome X normal et donc à l'expression du gène sur le chromosome X anormal.¹ Les nouvelles mutations sont fréquentes dans la DMD, ce qui signifie que les femmes apparentées à un enfant atteint de DMD ne sont pas nécessairement porteuses du gène.²

Quelle est la fréquence de la dystrophie musculaire de Duchenne ? (Epidémiologie)

La DMD touche environ 1 nouveau-né de sexe masculin sur 3 600.¹

Causes de la dystrophie musculaire de Duchenne (étiologie)³

La DMD est le résultat de mutations (principalement des délétions) dans le gène de la dystrophine (locus Xp21.2). Les mutations entraînent une absence ou un défaut de la protéine dystrophine, ce qui se traduit par une dégénérescence musculaire progressive. Le gène de la dystrophine est de grande taille et de nombreuses mutations différentes peuvent l'affecter.⁴ Dans la DMD, il n'y a pas de production de dystrophine (dans la dystrophie musculaire de Becker, il y a une dystrophine anormale).

Bien qu'elle soit principalement causée par une hérédité récessive liée au chromosome X, environ 30 % des mutations surviennent de novo. ¹

Symptômes de la dystrophie musculaire de Duchenne (présentation)²

Il s'agit d'une dystrophie musculaire proximale progressive avec une pseudohypertrophie caractéristique des mollets. Les patients présentent des symptômes dès l'âge de 3 ans, mais le diagnostic est souvent retardé. Les caractéristiques de la maladie sont les suivantes :

• Les étapes de la motricité sont d'abord légèrement retardées ou normales.

• Incapacité de courir - démarche dandinante lors des tentatives de course, se manifestant entre l'âge de 2 et 3 ans.¹

• Autres signes de la démarche - pas de ressort dans le pas, incapacité à sauter ou à sautiller ; marche sur les orteils ; chutes.

• Signe de Gower - "monter sur les jambes" en utilisant les mains pour se lever du sol.

• Hypertrophie des muscles du mollet (et éventuellement d'autres muscles, notamment le deltoïde, le quadriceps, la langue et les masséters).

• La faiblesse est plus apparente dans les muscles proximaux que dans les muscles distaux, et dans les jambes que dans les bras.¹

Symptômes non locomoteurs :

• Retard de la parole ou retard global du développement.

• Défaut de prospérité.

• Anomalies des LFT (élévation de l'AST ou de l'ALT).

• Complications anesthésiques - par exemple, myoglobinurie, rhabdomyolyse ou hyperthermie maligne après certains anesthésiques.

• Fatigue - elle est fréquente.⁵

• Tous les patients présentent un certain degré de déficience intellectuelle, mais seulement 30 % d'entre eux ont un trouble d'apprentissage grave (QI inférieur à 70). La majorité des patients peuvent accéder à l'enseignement ordinaire. ¹

• L'épilepsie est plus fréquente que dans la population générale. ¹

Évaluation et diagnostic - généralités²

• Sensibilisation : envisager une DMD chez tout garçon qui ne marche pas à l'âge de 18 mois, qui présente un retard des étapes motrices ou un retard global de développement.

• Le diagnostic doit être précoce afin de permettre à la famille de bénéficier d'un conseil génétique, ce qui est important si les parents envisagent une autre grossesse.

• NB: il est important d'observer l'enfant courir et se lever du sol. Il faut rechercher une démarche dandinante et le signe de Gower. Cet examen est plus utile que l'examen formel chez un jeune enfant.

• N'oubliez pas que la DMD est un diagnostic dévastateur - suivez les bonnes pratiques pour annoncer une mauvaise nouvelle.

Diagnostiquer la dystrophie musculaire de Duchenne (enquête)²

Patients soupçonnés d'être atteints de DMD

• L'examen initial porte sur la créatine kinase sérique (CK) :

  • Dans la DMD, le taux de CK est très élevé (10 à 100 fois la normale dès la naissance).

  • Une CK normale au moment de la présentation exclut la DMD. Cependant, par la suite, les niveaux de CK chutent en raison de la fonte musculaire ; ce n'est donc pas un test de dépistage fiable chez les personnes qui se déplacent déjà en fauteuil roulant.

• Le meilleur moyen d'établir un diagnostic précis est de combiner plusieurs méthodes :

  • Analyse génétique - permet d'identifier la plupart des mutations de la DMD (mais pas toutes).

  • Biopsie musculaire - avec dosage de la protéine dystrophine.

  • Observation clinique de la force et de la fonction musculaires.

  
  Un test génétique est obligatoire après un diagnostic positif de DMD par biopsie. Une biopsie musculaire n'est pas nécessaire si le diagnostic génétique est déjà connu. Toutefois, si le test génétique a été effectué et qu'aucune mutation n'a été identifiée, mais que les concentrations de CK sont élevées et que des signes ou des symptômes compatibles avec la DMD sont présents, l'étape suivante du diagnostic est la réalisation d'une biopsie musculaire. C'est également le cas lorsqu'il existe des antécédents familiaux de DMD et une suspicion de diagnostic, mais qu'aucune mutation familiale n'est connue.³

Porteurs possibles du gène

• Le statut de porteur peut généralement être identifié par analyse génétique. En outre, le taux de CK sérique est généralement élevé chez les porteurs.

• Pour une grossesse ultérieure, le diagnostic prénatal est souvent (mais pas toujours) possible grâce à l'analyse génétique.

Diagnostic différentiel

• D'autres types de dystrophie musculaire - en particulier la dystrophie musculaire de Becker, qui est similaire à la dystrophie musculaire de Becker mais qui évolue plus lentement.

• Autres myopathies.

• Polymyosite.

• Causes neurologiques de faiblesse musculaire - par exemple, lésions de la moelle épinière, amyotrophie spinale, maladie du motoneurone, sclérose en plaques. Ces affections sont susceptibles de présenter des caractéristiques supplémentaires, telles qu'une perte sensorielle, des signes du motoneurone supérieur ou une fasciculation musculaire.

• Augmentation des transaminases (aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase, qui sont produites par les cellules musculaires et hépatiques). Le diagnostic de DMD doit donc être envisagé avant de procéder à une biopsie du foie chez tout enfant de sexe masculin présentant une augmentation des transaminases.³

Prise en charge de la dystrophie musculaire de Duchenne²

Une prise en charge multidisciplinaire est essentielle, y compris une prise en charge psychosociale. Aucun aspect spécifique des soins ne peut être pris isolément.⁶

Prise en charge initiale - après le diagnostic

• Information et soutien à la famille.

• Diagnostic et conseil génétiques.

• Orientation vers une équipe spécialisée et pluridisciplinaire.

• Vaccinations - grippe et pneumocoque.

Prise en charge précoce - pendant que l'enfant marche, jusqu'à l'âge de 11 ans

• La kinésithérapie pour des conseils sur les étirements, afin de prévenir les contractures.

• Plus tard, des orthèses genou-pied-cheville peuvent aider à prolonger la marche.

• Le moulage en série des chevilles peut être utile (il peut éviter la nécessité d'une libération chirurgicale du tendon d'Achille).

• Corticostéroïdes :

  • Il existe de bonnes preuves de l'amélioration de la fonction pulmonaire, du retard du développement de la scoliose, du retard du développement de la cardiomyopathie et de l'amélioration de la mortalité. ¹

  • La prednisolone est le traitement habituel. Il existe des schémas posologiques recommandés.²

• Optimiser la santé des os :²

  • Conseils ou compléments alimentaires à base de vitamine D et de calcium.

  • Bisphosphonates en cas de fracture vertébrale.

• Inhibiteurs de l'ECA et bêtabloquants :

  • Un traitement précoce par des inhibiteurs de l'ECA peut retarder la progression de la maladie et prévenir la cardiomyopathie.¹

• Exercice :

  • Il est recommandé de faire de l'exercice, comme la natation, pour éviter l'atrophie due à la désuétude.¹

• Thérapie génique :

  • Le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) a approuvé l'utilisation de l'ataluren en 2023. Les premières données suggèrent qu'il ralentit la progression de la maladie et retarde la perte de la capacité de marcher.⁷

Prise en charge après la perte de la capacité de marcher

Les garçons atteints de DMD perdent leur mobilité indépendante vers l'âge de 8 à 11 ans. Une fois cette perte survenue, la prise en charge consiste à.. :

• Aide à la mobilité - généralement un fauteuil roulant électrique.

• Soins orthopédiques - orthèses ou chirurgie pour les contractures et la scoliose. La scoliose est généralement progressive et traitée par la chirurgie.⁸

• La surveillance cardiaque et respiratoire est importante (voir "Prise en charge des complications respiratoires et cardiaques", ci-dessous).

• Soutien et adaptations pour l'école.

• Conseil et soutien à l'adolescence.

Gestion aux stades ultérieurs

Cela peut remonter à la fin de l'adolescence du garçon et peut impliquer :

• Soutien en cas de faiblesse et de fatigue accrues ; un fauteuil roulant et d'autres adaptations de l'habitat sont nécessaires.

• Optimiser les traitements respiratoires et cardiaques (voir "Prise en charge des complications respiratoires et cardiaques", ci-dessous).

• Conseils nutritionnels.

• Soins de répit pour la famille.

• Soins palliatifs.

• Planifier l'avenir et les directives de fin de vie ; être conscient que la détérioration peut survenir soudainement dans les derniers stades de la DMD.⁹

Anesthésie¹⁰

• Les patients atteints de DMD peuvent présenter diverses complications potentiellement mortelles pendant et après l'anesthésie générale, notamment l'hyperthermie maligne et les complications cardiaques liées à la maladie.¹¹

• Les procédures anesthésiques nécessitent une évaluation préopératoire minutieuse et une surveillance étroite.

• Éviter certains médicaments anesthésiques (risque de complications - voir "Présentation" ci-dessus).

Perspectives d'avenir¹²

Les développements futurs potentiels incluent la poursuite de la thérapie génique et le saut d'exon.¹³ Le saut d'exon est utilisé pour amener les cellules à sauter les sections défectueuses du code génétique.¹⁴¹⁵ Des résultats encourageants ont été obtenus avec des cellules souches adultes pour traiter les dystrophies musculaires.¹⁶Une thérapie génique est autorisée aux États-Unis mais n'a pas encore été approuvée par la MHRA.¹⁷

Complications de la dystrophie musculaire de Duchenne²

• Contractures articulaires.

• Complications respiratoires :⁹

  • La défaillance des muscles respiratoires est progressive, entraînant une hypoventilation, une perte de toux et des infections respiratoires.

  • Les premiers symptômes peuvent être non spécifiques, d'où la nécessité d'une prise de conscience et d'une surveillance.

  • L'insuffisance respiratoire est la cause habituelle du décès.

• Complications cardiaques :

  • La gravité de la cardiomyopathie et de l'insuffisance cardiaque congestive peut ne pas correspondre à la gravité de la maladie des muscles squelettiques. Les arythmies auriculaires et ventriculaires peuvent menacer le pronostic vital. Le degré d'hypoventilation et de dysfonctionnement pulmonaire affecte également la fonction cardiaque dans la dystrophie musculaire.¹⁸

  • La cardiomyopathie dilatée est fréquente, car le muscle cardiaque est également touché par la maladie. Les symptômes sont moins fréquents et surviennent généralement plus tard dans l'évolution de la DMD. Seule une minorité de patients décède des suites de complications cardiaques.

• Le muscle lisse peut également être affecté, provoquant des symptômes gastro-intestinaux tels que la dilatation gastrique ou la pseudo-obstruction.

• Complications de l'immobilité et/ou des stéroïdes - par exemple, constipation, ostéoporose, obésité, hypertension.

• Une perte de poids peut survenir au stade avancé de la DMD.

• Complications anesthésiques (voir "Présentation" et "Prise en charge" ci-dessus).

Prise en charge des complications respiratoires et cardiaques

Soins respiratoires²¹⁹

La fonction respiratoire a tendance à diminuer lorsque l'enfant a besoin d'un fauteuil roulant. Les problèmes sont les suivants :

• Ventilation réduite - initialement pendant le sommeil.

• Perte d'efficacité de la toux - entraînant des infections et des atélectasies.

• Les premiers symptômes sont souvent non spécifiques : somnolence matinale, maux de tête, nausées, fatigue, manque de concentration.

De bons soins améliorent les symptômes et la survie. Les recommandations sont les suivantes

• Surveillance - par exemple, par la capacité vitale forcée (CVF), les débits de pointe de la toux et l'oxymétrie de pouls.

• Examen régulier par un médecin spécialiste des maladies respiratoires en cas d'utilisation d'un fauteuil roulant/de réduction de la CVF/à partir de l'âge de 12 ans.

• Traiter rapidement les infections thoraciques.

• Physiothérapie.

• La ventilation non invasive (VNI) soulage les symptômes et prolonge la survie. Il existe différents types et options.

• Aider à la toux et au dégagement des voies respiratoires - par exemple, par des techniques manuelles, des dispositifs d'aide à la toux ou une trachéotomie.

Soins cardiaques²²⁰

• Les symptômes de l'insuffisance cardiaque peuvent passer inaperçus.²¹

• Un dépistage précoce doit être mis en place pour identifier la cardiomyopathie avant qu'elle ne devienne symptomatique - par exemple, un examen cardiologique semestriel dès la petite enfance.

• Les tests standard tels que l'électrocardiogramme (ECG) et l'échocardiogramme (écho) peuvent être difficiles à interpréter en raison de la scoliose.

• Les troubles cardiaques et les arythmies sont traités de manière standard à l'aide d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), de diurétiques et de bêta-bloquants.

• Traiter l'hypoventilation nocturne (qui aggrave les problèmes cardiaques).

• Si des glucocorticoïdes sont administrés, une surveillance cardiaque accrue est nécessaire, ainsi qu'une surveillance de la prise de poids et de la tension artérielle.

• Les patients présentent un risque accru de thromboembolie ; envisager une anticoagulation en cas d'insuffisance cardiaque grave.

Pronostic

• La faiblesse musculaire est progressive. Les muscles de la main sont souvent épargnés jusqu'à un stade avancé, et la fonction musculaire extraoculaire est préservée.²

• Les garçons atteints sont normalement confinés à un fauteuil roulant à l'âge de 12 ans et meurent de complications respiratoires ou cardiaques dans la vingtaine ou la trentaine.²²

• La gravité et la progression varient d'un individu à l'autre.²³

Femmes porteuses de la dystrophie musculaire de Duchenne

Risque de cardiomyopathie

• Les femmes porteuses du gène DMD peuvent présenter un risque accru de cardiomyopathie.

• L'ampleur du risque est discutable ; les preuves sont contradictoires en ce qui concerne les taux de cardiomyopathie chez les porteurs et la question de savoir si l'espérance de vie est affectée.²⁴

• Une étude suggère qu'il existe un risque de cardiomyopathie de 10 % au cours de la vie pour les porteurs de DMD.

• Un atelier international organisé en 2002 a recommandé un dépistage cardiaque régulier pour tous les porteurs de DMD.²⁰ Cette recommandation a toutefois été remise en question.²⁴

Manifester les transporteurs²⁵

La plupart des porteurs sont asymptomatiques, mais un petit pourcentage (2,5 à 20 %) peut présenter des symptômes au niveau des muscles squelettiques ; on les appelle les porteurs manifestes de la DMD :

• La raison pour laquelle le gène se manifeste chez certaines femmes et pas chez d'autres pourrait être le mécanisme d'"inactivation X", où le chromosome X normal est inactif et le chromosome X porteur de la mutation DMD est actif.

• Comme pour les garçons atteints de DMD, il se peut qu'il n'y ait pas d'antécédents familiaux de la maladie.

• Dans certains cas, les porteurs de la DMD avaient été diagnostiqués comme atteints d'un autre type de dystrophie musculaire mais, grâce à de nouvelles techniques telles que la coloration de la dystrophine, ils ont été identifiés comme atteints de la DMD.

• Caractéristiques cliniques :

  • La gravité des symptômes varie considérablement d'un individu à l'autre, allant d'une légère faiblesse musculaire, de douleurs ou d'une hypertrophie des muscles du mollet à une maladie aussi grave que celle qui touche les garçons.

  • Les symptômes peuvent apparaître à l'âge adulte.

  • Les symptômes évoluent généralement de manière progressive avec le temps.

  • Une atteinte cardiaque peut survenir.

• Diagnostic :

  • Une biopsie musculaire visant à déterminer la présence de dystrophine est généralement utile.

  • Tests génétiques, y compris les modèles d'inactivation du chromosome X.

• Prise en charge, suivi et pronostic :

  • Cette durée varie en fonction de la gravité des symptômes.