Malaria

Qu'est-ce que le paludisme ?

Le paludisme est reconnu comme une maladie humaine depuis des milliers d'années et reste l'une des maladies les plus courantes chez l'homme dans le monde. L'impact du paludisme touche presque exclusivement les pays en développement, le plus lourd tribut étant payé par l'Afrique. On estime que plus de la moitié de la population mondiale est exposée au risque de contracter le paludisme. Outre son coût direct pour la santé, cette maladie représente un fardeau économique important dans les pays où elle est endémique :

• Le paludisme ralentit la croissance économique en Afrique, alimentant le cercle vicieux qui perpétue la pauvreté.

• En Afrique, elle représente 40 % des dépenses publiques de santé et 7 % du revenu des ménages.¹ .

• Le paludisme décourage les investissements, le tourisme et les cultures de rente à forte intensité de main-d'œuvre.

Au cours des années 1960 et 1970, l'optimisme régnait quant à l'éradication du paludisme. Les années 1980 et 1990 ont été marquées par de sérieux revers, tels que le développement d'une résistance aux médicaments et insecticides couramment utilisés, ainsi que par l'effondrement des programmes de lutte et des services locaux de santé primaire, souvent dans le contexte d'un effondrement politique et économique régional. La mortalité infantile due au paludisme a doublé en Afrique subsaharienne dans les années 1990 et le paludisme est réapparu en Asie centrale, en Europe de l'Est et dans des régions de l'Asie du Sud-Est qui avaient été épargnées.

Le Partenariat Roll Back Malaria (RBMP) est un partenariat mondial de pays engagés dans l'éradication du paludisme. À cette fin, le Partenariat a récemment publié le document Action et investissement pour vaincre le paludisme 2016-2030 (AIM) - pour un monde sans paludisme. ² qui complète la stratégie technique mondiale de l'OMS contre le paludisme 2016-2030³ .

Étiologie⁴

Le paludisme est une maladie parasitaire due à une infection par des espèces du genre Plasmodium.

Une cinquième espèce responsable du paludisme chez l'homme, Plasmodium knowlesi, est apparue récemment. Elle est présente dans toute l'Asie du Sud-Est et est souvent diagnostiquée à tort par microscopie comme étant P. malariae. Cependant, elle est potentiellement plus grave, provoquant un paludisme sévère avec un taux de 6 à 9 % et un taux de létalité de 3 %.

L'homme contracte le paludisme après avoir été piqué par un moustique infecté. Les sporozoïtes présents dans la salive du moustique voyagent ensuite dans la circulation sanguine jusqu'au foie où ils mûrissent ou, chez certaines espèces, peuvent rester en sommeil (on les appelle alors hypnozoïtes). Les organismes matures se rompent ensuite pour libérer d'autres organismes (mérozoïtes) dans le sang, où ils envahissent les globules rouges et se reproduisent de manière asexuée. Les moustiques les ingèrent lors d'un repas sanguin et, dans l'intestin du moustique, ils subissent une reproduction sexuée pour produire des milliers de sporozoïtes infectieux, et le cycle se poursuit.

Épidémiologie du paludisme

Le paludisme sévit presque exclusivement dans les régions tropicales et subtropicales. Environ 3,2 milliards de personnes, soit près de la moitié de la population mondiale, sont exposées au risque de paludisme. En 2015, on a recensé environ 214 millions de cas et quelque 438 000 décès dus au paludisme. Bien que ce chiffre soit élevé, le taux de mortalité a diminué de 60 % depuis 2000 grâce à l'intensification des mesures de prévention et de contrôle à l'échelle mondiale. L'Afrique subsaharienne continue de porter le gros du fardeau du paludisme dans le monde. En 2015, 89 % des cas de paludisme et 91 % des décès dus à cette maladie sont survenus dans cette région.⁵ .

Le paludisme est la maladie tropicale la plus fréquemment importée au Royaume-Uni, avec 1 300 à 1 800 cas signalés chaque année et 2 à 11 décès.⁶ .

En 2019, 1 719 cas de paludisme importé ont été signalés au Royaume-Uni (1 626 en Angleterre, 58 en Écosse, 25 au Pays de Galles et 10 en Irlande du Nord), soit 2,1 % de plus qu'en 2018 . 85,8 % de ces cas ont été causés par

P. falciparum, ce qui est cohérent avec les années précédentes.

Quinze décès dus au paludisme ont été signalés au Royaume-Uni en 2019, ce qui représente une augmentation par rapport aux 10 années précédentes avec une moyenne annuelle de 6 décès . Quatorze décès en 2019 étaient dus au paludisme à falciparum et ont été contractés en Afrique.

Facteurs de risque du paludisme

Les groupes les plus exposés au risque de développer une maladie grave sont les suivants⁷ .

• Les pauvres (60 % des décès dus au paludisme dans le monde concernent les 20 % les plus pauvres de la population, en raison du manque d'accès à un traitement efficace).

• Jeunes enfants et nourrissons.

• Femmes enceintes (en particulier les primigestes).

• Personnes âgées.

• Les personnes non immunes (par exemple, les voyageurs, les travailleurs étrangers).

En dehors des zones endémiques, les voyageurs qui reviennent de ces régions peuvent contracter le paludisme.

Le risque de contracter le paludisme chez les voyageurs est proportionnel au nombre de piqûres de moustiques potentiellement infectieuses qu'ils reçoivent. Les facteurs de risque de paludisme chez les voyageurs sont donc les suivants⁴ :

• Travel to areas of high humidity and ambient temperature between 20-30°C (there is no malarial transmission <16°C or at altitudes >2000 m above sea level).

• Voyager pendant les périodes de fortes précipitations saisonnières.

• Visites en milieu rural (le risque de contracter le paludisme dans les villages africains est huit fois plus élevé que dans les zones urbaines).

• Séjourner dans un logement bon marché pour routards.

• Être à l'extérieur entre le crépuscule et l'aube.

• Des durées de voyage plus longues.

There are occasional cases of malaria (<2 per annum) reported in individuals who have never been in a malarious area or come into contact with infected blood (eg, blood transfusion or intravenous (IV) drug abuse). Such cases usually occur around airports and seaports - such 'airport malaria' is presumably caused by infected mosquitoes hitching a ride from endemic regions, in aircraft, ships, containers, luggage or buses. Always consider malaria a possibility in individuals working at or living close to such airports and ports^{8 9} .

Présentation sur le paludisme¹⁰

Compte tenu du cycle de vie du parasite du paludisme, les symptômes peuvent se manifester à partir de six jours après l'infection naturelle jusqu'à de nombreux mois plus tard. La plupart des patients atteints d'une infection à P. falciparum présentent des symptômes au cours du premier mois ou des six premiers mois suivant l'infection. Les infections à P. vivax ou P. ovale se manifestent généralement plus de six mois après l'exposition et parfois après des années.

Il n'existe pas de symptômes spécifiques du paludisme - il est donc essentiel d'envisager la possibilité du diagnostic. La plupart des infections paludéennes manquées sont diagnostiquées à tort comme des infections virales non spécifiques, la grippe, la gastro-entérite ou l'hépatite. Les enfants, en particulier, sont plus susceptibles de présenter des symptômes non spécifiques (fièvre, léthargie, malaise, somnolence) et des symptômes gastro-intestinaux.

Là où le paludisme est possible :

• Établissez soigneusement l'historique de l'exposition (pays et zones de voyage, y compris les escales et la date de retour, etc.)

• Déterminer quelle prophylaxie a été prise - médicament(s), dose et observance, date d'arrêt.

• Procéder d'urgence à des tests de diagnostic.

Symptômes du paludisme

• Fièvre, souvent récurrente

• Frissons

• Rigueur

• Maux de tête

• Toux

• Myalgie

• Troubles gastro-intestinaux

Signes de paludisme

• Fièvre

• Splénomégalie

• Hépatomégalie

• Jaunisse

• +/- sensibilité abdominale

Signes de maladie grave (généralement P. falciparum)

• Altération de la conscience.

• Essoufflement.

• Saignement.

• Convient.

• Hypovolémie.

• Hypoglycémie.

• Lésions rénales aiguës.

• Syndrome néphrotique.

• Syndrome de détresse respiratoire aiguë (pendant le traitement).

Diagnostic différentiel du paludisme^{10 11}

Les symptômes initiaux du paludisme n'étant pas spécifiques, de nombreux autres diagnostics peuvent être envisagés. Toutefois, chez tout voyageur de retour, ces diagnostics ne doivent être examinés qu'après avoir exclu la possibilité d'un paludisme, en raison des graves conséquences d'un retard de diagnostic. D'autres infections liées aux voyages peuvent présenter des symptômes similaires :

• Typhoïde

• Hépatite

• Dengue

• Grippe

• VIH

• Méningite/encéphalite

• Fièvres hémorragiques virales

Enquêtes

Un diagnostic rapide et précis du paludisme est essentiel pour une prise en charge efficace :

• Assurer un traitement médicamenteux approprié.

• Prévenir le traitement présomptif du paludisme (très répandu dans les zones endémiques).

• Contribuer à réduire le taux de mortalité associé à la maladie.

Les examens diagnostiques comprennent¹² :

• Les frottis sanguins épais et fins colorés au Giemsa restent l'étalon-or. Ils présentent l'avantage d'être peu coûteux et d'avoir une sensibilité et une spécificité élevées lorsqu'ils sont utilisés par un personnel bien formé. En cas de suspicion de paludisme, un échantillon de sang veineux dans un tube EDTA doit être envoyé au laboratoire en moins d'une heure. En cas de risque de retard, il convient d'envoyer le patient à l'hôpital pour qu'il y subisse des tests. Lorsque le cliché sanguin est négatif, il convient d'obtenir au moins deux autres clichés au cours des 48 heures suivantes, avant d'exclure le diagnostic. Il faut savoir qu'une personne peut être atteinte de paludisme malgré un cliché négatif. C'est particulièrement le cas pendant la grossesse, où la biomasse parasitaire peut être séquestrée dans le placenta - en cas d'inquiétude, demandez rapidement l'aide d'un expert.

• Il existe des tests de diagnostic rapide (TDR) qui détectent les antigènes parasitaires et qui, étant basés sur des bandelettes réactives, sont plus faciles à utiliser pour le personnel n'ayant pas de formation en microscopie. Ils réduisent le temps d'attente et les coûts indirects, mais sont relativement plus chers. Les TDR pour P. falciparum et P. vivax sont presque aussi fiables que les clichés sanguins pour le diagnostic, mais les TDR pour d'autres espèces paludéennes sont moins précis⁶ .

• Des tests basés sur les acides nucléiques, dont la réaction en chaîne de la polymérase (PCR), ont été mis au point, mais ils nécessitent une formation et un équipement plus sophistiqués que les TDR et conviennent mieux aux enquêtes épidémiologiques.¹³ .

Tous les cas de paludisme doivent être notifiés aux autorités de santé publique et un échantillon de sang doit être envoyé au laboratoire de référence pour le paludisme pour confirmation. Les autres examens fréquemment effectués sont les suivants

• FBC - révèle généralement une thrombocytopénie et une anémie. La leucocytose est rarement observée mais, lorsqu'elle est présente, elle est un indicateur de mauvais pronostic.

• Activité G6PD - avant l'administration de la primaquine.

• LFT - souvent anormales.

• U&E - peut montrer une baisse du ^Na+ et une augmentation de la créatinine.

• Une hypoglycémie peut être présente en cas de maladie grave.

Les patients malades peuvent également avoir besoin :

• Gaz du sang.

• Hémocultures.

• Études sur la coagulation.

• Culture d'urine et de selles.

• CXR.

• Ponction lombaire.

Traitement et gestion du paludisme

La prise en charge du paludisme dépend non seulement de la gravité de la maladie, mais aussi de la souche de Plasmodium impliquée et du degré de résistance qu'elle présente. Tous les cas doivent être discutés avec des spécialistes des maladies infectieuses - l'unité locale des maladies infectieuses sera en mesure de donner des conseils et de mettre en place un traitement approprié conformément aux directives britanniques en vigueur.⁶ . L'admission est habituelle pour

• Patients gravement malades.

• Patients atteints de paludisme à P. falciparum.

• Patients atteints d'infections mixtes.

• Patients chez qui la souche ne peut être identifiée.

Le paludisme à Falciparum pendant la grossesse est plus susceptible d'être compliqué : le placenta contient des niveaux élevés de parasites, une mortinaissance ou un accouchement prématuré peut se produire et le diagnostic peut être difficile si les parasites sont concentrés dans le placenta et peu nombreux dans le sang.

Paludisme non falciparum

La prise en charge se fait généralement en ambulatoire, sauf si le patient présente d'autres comorbidités. L'activité de la G6PD doit être mesurée dans les infections à P. vivax ou P. ovale, car la primaquine (nécessaire pour éliminer les hypnozoïtes dormants et prévenir les récidives) peut provoquer une hémolyse chez les personnes souffrant d'un déficit en G6PD.

Traitement
Les directives britanniques actuelles recommandent⁶ :

• Pour le traitement du paludisme sans paludisme, on peut utiliser soit une combinaison thérapeutique à base d'artémisinine par voie orale (ACT), soit la chloroquine.

• Une ACT orale est préférable en cas d'infection mixte, en cas d'incertitude sur l'espèce infectante ou en cas d'infection par P. vivax dans des régions où la résistance à la chloroquine est fréquente.

Paludisme à falciparum

Les lignes directrices actuelles suggèrent que tous les patients atteints de paludisme à falciparum doivent être hospitalisés pendant les 24 premières heures - même les patients semi-immunisés peuvent voir leur état s'aggraver rapidement. Une prise en charge de haute qualité est importante pour les patients atteints d'un paludisme grave ou compliqué : une prise en charge en UHCD doit être disponible avec des possibilités de transfert en USI en cas d'aggravation de la situation malgré un traitement approprié.

Traitement du paludisme simple à falciparum
Les directives britanniques actuelles suggèrent les schémas suivants pour les adultes¹⁴ :

• Les adultes doivent être traités avec une combinaison thérapeutique à base d'artémisinine (ACT).

• L'artéméthereluméfantrine est le médicament de choix et la dihydroartémisinine-pipéraquine est une alternative. La quinine ou l'atovaquone-eproguanil peuvent être utilisés si l'ACT n'est pas disponible.

• La quinine est très efficace mais mal tolérée en cas de traitement prolongé et doit être utilisée en association avec un autre médicament, généralement la doxycycline par voie orale.¹⁵ .

Traitement du paludisme grave ou compliqué
Le paludisme grave ou les infections compliquées par une numération parasitaire relativement élevée (plus de 2 % des globules rouges parasités) doivent être traités par voie intraveineuse jusqu'à ce que le patient se sente suffisamment bien pour continuer à prendre des médicaments par voie orale.

Les lignes directrices actuelles du Royaume-Uni suggèrent⁶ :

• Le traitement de choix du paludisme grave ou compliqué chez l'adulte et l'enfant est l'artésunate par voie intraveineuse. Cependant, l'artésunate intraveineux n'est pas homologué dans l'UE, mais il est disponible dans de nombreux centres.

• L'alternative est la quinine intraveineuse, qui doit être commencée immédiatement si l'artésunate n'est pas disponible. Les patients traités par quinine intraveineuse doivent faire l'objet d'une surveillance attentive de l'hypoglycémie.

• Les patients atteints de paludisme grave ou compliqué doivent être pris en charge dans un environnement de soins intensifs ou de haute dépendance.

Parasites dormants

Des parasites dormants (hypnozoïtes) persistent dans le foie après le traitement des infections à P. vivax ou P. ovale et le seul médicament actuellement efficace pour éradiquer les hypnozoïtes est la primaquine. La primaquine est plus efficace pour prévenir les rechutes si elle est prise en même temps que la chloroquine.

Propagation de la résistance aux médicaments

La résistance aux médicaments antipaludiques s'est rapidement répandue au cours des dernières décennies. Le suivi et la surveillance ont dû devenir plus intensifs pour permettre une détection précoce de l'évolution des schémas de résistance, afin que les politiques nationales de traitement du paludisme puissent être révisées le cas échéant.

Il n'existe actuellement aucune alternative efficace aux artémisinines pour le traitement du paludisme résistant à P. falciparum. L'artémisinine, dérivée des feuilles d'absinthe, est utilisée dans la médecine traditionnelle chinoise depuis des siècles pour traiter le paludisme et d'autres affections, mais son utilisation en dehors de la Chine n'est apparue qu'au cours de la dernière décennie. Les dérivés synthétiques tels que l'artéméther et l'artésunate ont une biodisponibilité supérieure à celle de l'artémisinine. Les thérapies combinées à base d'artémisinine (ACT) permettent de sauver des vies dans les régions où la résistance est élevée. Afin de préserver l'efficacité des artémisinines, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a demandé l'interdiction des monothérapies orales à base d'artémisinine. Malgré cela, des cas de résistance à l'artémisinine ont été signalés. Ils sont actuellement limités à l'Asie du Sud-Est, mais si les parasites résistants se propageaient en Afrique, cela représenterait une catastrophe pour la santé publique. Des recherches basées sur le génome sont actuellement menées pour déterminer pourquoi les artémisinines ont été efficaces et ce qui peut être fait pour développer des thérapies alternatives¹⁶

Complications du paludisme^{10 17}

Les complications sont presque toujours associées à l'infection par P. falciparum et comprennent :

• Troubles de la conscience ou crises d'épilepsie (paludisme cérébral).

• Insuffisance rénale.

• Acidose.

• Hypoglycémie.

• Œdème pulmonaire ou syndrome de détresse respiratoire aiguë.

• Anémie¹⁸ .

• Rupture splénique.

• Coagulopathie intravasculaire disséminée.

• Choc secondaire à une complication de bactériémie/sepsie (paludisme algique).

• Hémoglobinurie ("fièvre des eaux noires").

• Défaillance d'organes multiples.

• Décès.

Pronostic du paludisme

Si aucune chimioprophylaxie n'a été prise, si elle n'est pas traitée ou si le traitement est retardé, le paludisme peut être mortel. Au Royaume-Uni, il y a eu 15 décès en 2019, et dans l'ensemble des cas britanniques, 87% n'avaient pas pris de prophylaxie. Parmi ces cas, huit cas pour lesquels le délai entre l'apparition des symptômes et le début du traitement était connu, le délai médian était de quatre jours (IQR 2-6 jours). Quatre patients n'ont reçu aucun traitement pour leur infection palustre ; trois ont été retrouvés morts à leur domicile.

À l'échelle mondiale, 438 000 décès ont été enregistrés en 2015, mais il a été calculé que depuis 2000, les mesures de contrôle et de prévention ont permis de réduire les taux de mortalité de 60 %. Le paludisme cérébral a un taux de mortalité d'environ 20 %.

Prévention du paludisme

• L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a recommandé le vaccin antipaludique RTS,S pour une utilisation généralisée chez les enfants vivant dans des zones où le paludisme est endémique.¹⁹ .

• L'utilisation d'une chimioprophylaxie efficace et de moustiquaires imprégnées d'insecticide (MII) permet de prévenir environ 90 % des cas de paludisme.⁴ . Les voyageurs doivent être encouragés à utiliser un régime prophylactique adapté à leur itinéraire de voyage, mais ils doivent être conscients que cela ne constitue pas une garantie contre l'infection.

• D'autres modifications comportementales, comme éviter les activités en plein air après le coucher du soleil, porter des chemises et des pantalons à manches longues, utiliser des moustiquaires imprégnées d'insecticide et des répulsifs contre les insectes, doivent également être reconnues comme importantes.

• Encourager les voyageurs migrants qui rendent visite à leur famille et à leurs amis à prendre des médicaments prophylactiques devrait être une priorité - toute immunité contre le paludisme acquise en grandissant dans un pays impaludé est rapidement perdue lors de l'émigration et les membres de la famille de la deuxième génération n'auront aucune immunité, ce qui les rendra vulnérables (et en particulier les enfants).

Historique²⁰

L'histoire de la lutte humaine contre le paludisme n'est pas récente :

• Le paludisme trouve son origine dans les changements climatiques spectaculaires survenus en Afrique il y a 7 000 à 12 000 ans (augmentation de la température et de l'humidité créant de nouvelles sources d'eau) et dans le début de l'agriculture au Moyen-Orient et en Afrique du Nord-Est (défrichement des forêts et mares d'eau).

• L'apparition et la propagation du paludisme peuvent être retracées par l'évolution des mutations G6PD, de la thalassémie et de la drépanocytose, qui, à l'état de porteur, confèrent à l'homme une résistance au paludisme. L'apparition d'une variante suggère la propagation du paludisme par l'armée d'Alexandre le Grand.

• Décrite pour la première fois par les Chinois dans le Nei Ching (le Canon de la médecine) en 2700 avant J.-C. (ou BCE - "avant l'ère commune", pour les non-chrétiens), l'utilisation de la plante qing hoa (absinthe annuelle ou douce) contre la fièvre est également décrite en 340 après J.-C. (ou CE - "ère commune"). Le principe actif, l'artémisinine, a été identifié en 1971 et est utilisé aujourd'hui comme médicament antipaludique.

• Le paludisme signifie "mauvais air" en italien, et il a été constaté que le fait de fermer les maisons et de ne pas sortir le soir réduisait le risque lié aux gaz du marais.

• L'écorce de l'arbre Cinchona (contenant de la quinine) en Amérique du Sud s'est avérée efficace dans le traitement ; la légende décrit son nom comme celui de la comtesse de Chinchon, épouse d'un vice-roi péruvien, qui a été guérie de la fièvre en 1658. Elle est apparue dans la pharmacopée britannique en 1677 et a ensuite été appelée "poudre des Jésuites" ou "écorce des Jésuites" par ceux qui l'ont utilisée pour la première fois. Les Néerlandais ont fait passer en contrebande des graines de Bolivie et l'ont cultivée avec succès dans leurs colonies indonésiennes, obtenant ainsi un monopole mondial sur l'approvisionnement, battant les tentatives antérieures des Néerlandais et des Britanniques qui utilisaient une espèce différente dont les rendements étaient médiocres.

• La quinine a été synthétisée avec succès en 1944.

• Alphonse Laveran, médecin militaire français, a découvert le parasite protozoaire en 1880, alors qu'il travaillait en Algérie (il a reçu le prix Nobel pour cette découverte en 1907).

• Les Italiens Grassi et Filetti ont nommé P. vivax et P. malariae en 1890 et un Américain, Welch, a nommé P. falciparum en 1897. Stephens a nommé le dernier des quatre, P. ovale, en 1922.

• Ronald Ross, officier de l'Indian Medical Service, a démontré la transmission du paludisme par un moustique d'un oiseau à l'autre en 1897, ce qui lui a valu le prix Nobel en 1902.

• La chloroquine a été découverte en 1934 par l'Allemand Hans Andersag, mais ce n'est qu'en 1946 qu'elle a été reconnue comme un antipaludéen efficace et sûr.

• Un étudiant allemand en chimie a synthétisé le DDT pour sa thèse en 1874, bien que ses propriétés insecticides n'aient été reconnues qu'en 1939 par Müller, qui a reçu le prix Nobel de médecine en 1948.

• Il ne faut pas oublier que le paludisme était endémique dans les marais du sud et de l'est de l'Angleterre du 16e au 19e siècle (espèces P. vivax et P. malariae) et qu'il est réapparu brièvement après la Première et la Seconde Guerre mondiale.

Le nombre de prix Nobel décernés à des travaux sur le paludisme témoigne de son importance mondiale et de son impact sur l'homme.