Achondroplasie

Contexte¹

L’achondroplasie est la forme la plus fréquente de nanisme à membres courts.² As well as short stature due to shortening of limbs, affected individuals have characteristic facies with frontal bossing and mid-face hypoplasia, exaggerated lumbar lordosis, limitation of elbow extension, genu varum and trident-like hands. Incidence increases with paternal age.

99 % des patients présentent le variant hétérozygote c.1138G>A et 1 % le variant c.1138G>C dans le gène du récepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3). Le mode de transmission est autosomique dominant, avec une pénétrance de 100 %.

Dans 80 % des cas, la maladie est causée par un variant de novo, non hérité des parents, et associée à un âge paternel avancé (généralement supérieur à 35 ans).

FGFR3 joue également un rôle important dans le développement craniofacial, vertébral et neurologique, de sorte que cette mutation a de multiples effets chez la personne concernée.³

Épidémiologie

• L’achondroplasie est visible dès la naissance et sa prévalence à la naissance est de 1 cas pour 20 000 à 30 000 naissances vivantes. Bien qu’elle se transmette selon un mode autosomique dominant, 80 % des cas surviennent de manière sporadique.⁴

• L’incidence augmente avec l’âge paternel.⁵

• Pour les couples de taille moyenne ayant un enfant atteint d’achondroplasie, le risque de récurrence est inférieur à 1 %, ce qui reflète le risque de mosaïcisme germinal.⁶

Présentation⁷

• À l’état homozygote, la maladie est grave et létale.

• À la naissance ou au cours de la première année de vie, avec une disproportion entre un crâne volumineux, un tronc de longueur normale et des bras et des jambes courts.

• La poitrine est généralement très étroite.

• Le bout des doigts ne doit pas descendre plus bas que la crête iliaque.

• La brièveté est particulièrement marquée dans les segments proximaux des membres.

• Les membres semblent très larges, avec des plis profonds et des mains en forme de trident aux doigts courts.

• On observe souvent une laxité articulaire accrue.

• Le crâne présente une voûte bombée, un petit visage et une arête nasale plate, ou une glabelle « creusée ».

• La colonne vertébrale présente une lordose lombaire marquée.

• Saillie frontale, ensellure nasale.

Diagnostic différentiel

• Hypochondroplasie : disproportion squelettique et anomalies de la colonne vertébrale moins prononcées, avec un crâne non affecté.

• Nanisme de type achondroplasie (à distinguer radiologiquement).

• Les dysplasies spondyloépiphysaires touchent principalement la colonne vertébrale et se caractérisent par un raccourcissement du tronc et des membres.

• Nanisme proportionné.

Enquêtes

• Le diagnostic repose sur les signes cliniques et radiologiques typiques.

• Le diagnostic prénatal se fait par échographie. Cependant, le diagnostic échographique prénatal échoue souvent, car la longueur des membres reste normale jusqu’à environ 22 semaines de grossesse, soit après l’échographie morphologique de routine.⁸

• L’utilisation de l’IRM pour le diagnostic prénatal des dysplasies squelettiques a également été étudiée et s’est révélée confirmer le diagnostic dans 82 % des cas.⁹

• Le diagnostic prénatal de l’achondroplasie homozygote est également disponible pour les familles à risque dont les parents sont hétérozygotes pour l’allèle 1138A ou 1138C.

• Le plasma maternel peut être analysé à la recherche de la mutation FGFR3 lorsqu’une dysplasie squelettique avec raccourcissement des membres est diagnostiquée à l’échographie prénatale.¹⁰

• Un bilan radiographique complet du squelette doit être réalisé en cas de suspicion clinique de dysplasie squelettique, notamment en présence d’une petite taille disproportionnée, d’un mauvais alignement des membres ou de caractéristiques dysmorphiques spécifiques.¹¹

• Une analyse moléculaire de confirmation visant à détecter les mutations récurrentes G380R de FGFR3 peut être utile lorsqu’un doute persiste quant au diagnostic.¹²

• Les radiographies montrent une irrégularité métaphysaire, un évasement des os longs et des épiphyses irrégulières apparaissant tardivement. Le bassin présente un diamètre antéropostérieur étroit, des échancrures sacro-iliaques profondes et des ailes iliaques courtes. La colonne vertébrale montre un rétrécissement progressif de la distance interpédiculaire de haut en bas (à l’inverse de la normale).

• L’exploration d’éventuelles anomalies crâniennes et d’une hydrocéphalie comprend une échographie ainsi que des examens par tomodensitométrie et par IRM. Une imagerie détaillée de la jonction craniocervicale est particulièrement importante chez les nourrissons afin d’exclure une compression de la moelle épinière (voir « Complications » ci-dessous).

• Cependant, une étude récente a montré que des lésions de la moelle cervicale sont observées chez environ 40 % des personnes atteintes d’achondroplasie, sans être associées à des symptômes cliniques.¹³

• Les tests génétiques moléculaires constituent la référence absolue. Bien que les caractéristiques cliniques et radiographiques permettent d’identifier la majorité des patients, il s’agit du seul moyen de distinguer l’achondroplasie des autres formes de dysplasie squelettique. Ces tests sont également utiles avant d’envisager des options thérapeutiques et un conseil génétique.²

Gestion

• Il est recommandé d’assurer un suivi régulier de toutes les personnes atteintes d’achondroplasie afin de détecter les complications importantes qui surviennent chez environ 10 % de ces enfants.¹¹

• Des courbes de croissance spécifiques à cette affection sont disponibles pour suivre la croissance des enfants atteints d’achondroplasie.¹⁴

• Le rapport entre le segment supérieur et le segment inférieur doit être surveillé.

• Traitement dentaire pour l’encombrement des dents.

• Prise en charge des otites moyennes fréquentes. Traitement de l’apnée obstructive du sommeil, par exemple par adéno-amygdalectomie, perte de poids et pression positive continue.

• Comme la prise de poids excessive constitue souvent un problème important pour de nombreux enfants concernés, il est très important de mesurer régulièrement leur taille et leur poids plus tard dans l’enfance et de veiller, dès le plus jeune âge, à ce que leur prise de poids reste dans des limites acceptables.¹¹

• L’hormone de croissance humaine recombinante pourrait favoriser une meilleure croissance chez les enfants atteints d’achondroplasie, en particulier lorsqu’elle est associée à la L-thyroxine et à un allongement chirurgical du tibia et/ou du fémur. Toutefois, il existe un risque théorique d’apparition d’une acromégalie et d’aggravation du rétrécissement du foramen magnum, avec compression de la moelle épinière.⁹

• Les anti-inflammatoires peuvent être utiles chez les patients atteints d’une maladie dégénérative des articulations.

• Les interventions chirurgicales comprennent l’élargissement du foramen magnum en cas de sténose sévère, l’allongement des os des membres, une ostéotomie tibiale ou une épiphysiodèse du cartilage de croissance du péroné pour corriger la courbure des jambes, ainsi qu’une laminectomie lombaire en cas de sténose spinale (qui se manifeste généralement au début de l’âge adulte).

Complications

Le degré de complications et d’incapacité varie :

• En particulier, la motricité globale se développe plus tardivement chez les enfants atteints d’achondroplasie ; environ 50 % des enfants s’assoient seuls à 9 mois et un peu plus de 50 % marchent seuls à 18 mois.¹¹

• Des bras courts, une extension limitée des coudes et des hanches, ainsi que des déformations des genoux et des jambes peuvent entraîner des limitations de la fonction des bras et de la locomotion.

• Une cyphose thoracolombaire progressive et persistante peut survenir.

• L’hydrocéphalie, un foramen magnum étroit, une déformation de la colonne vertébrale et une sténose du canal rachidien peuvent entraîner des problèmes neurologiques (p. ex., quadriparésie progressive, douleur, ataxie, incontinence), qui peuvent provoquer des incapacités en matière de locomotion, de communication et d’apprentissage.

• Skeletal disproportion can lead to early l'arthrose, problèmes liés à l’accouchement chez les femmes, hydrocéphalie et paraplégie.

• Narrowing of the spinal canal causes symptoms of sténose spinale.

• L’obésité est fréquente ; une fois que l’enfant a atteint 75 cm, son poids a tendance à augmenter de façon disproportionnée par rapport à sa taille.

• Les anomalies de l’oreille, du nez et de la gorge, telles que les otites moyennes récurrentes, l’obstruction des voies respiratoires supérieures, la surdité, le retard de langage et la malocclusion de la mâchoire, peuvent également entraîner des troubles de la communication et de l’apprentissage.¹¹

• Respiratory complications may include apnoea (including l'apnée obstructive du sommeil) et des anomalies des échanges gazeux.¹⁵ Children with respiratory dysfunction may be associated with cognitive deficit.

• La complication la plus grave résulte d’une sténose craniocervicale et d’une compression du bulbe rachidien et de la partie supérieure de la moelle épinière, qui peuvent entraîner des séquelles dévastatrices, voire mortelles, durant la petite enfance.⁴

Pronostic

• L’espérance de vie est normale dans la majorité des cas.

• Les scores cognitifs globaux sont normaux, mais certains enfants peuvent présenter de légères difficultés dans les tâches visuospatiales.

• La hauteur finale varie entre 80 cm et 150 cm.

• Le décès au cours de la première année de vie peut survenir en raison d’une compression de la moelle épinière causée par des anomalies de la jonction craniocervicale.