Maladie de stockage du glycogène de Von Gierke

Synonymes : syndrome de von Gierke, trouble du stockage du glycogène de type I

Qu'est-ce que la maladie de von Gierke ?¹

La maladie de Von Gierke (décrite par von Gierke en 1929) représente le plus grand groupe de troubles du stockage du glycogène (GSD).

La maladie de stockage du glycogène de type Ia (également connue sous le nom de maladie de von Gierke) est une erreur innée du métabolisme des glucides causée par des variantes du gène de la glucose-6-phosphatase, qui représente 80 % des cas de la maladie de stockage du glycogène de type I.

Cause de la maladie de von Gierke¹

La glucose-6-phosphatase (G6Pase) est exprimée de manière sélective dans le foie, les reins et l'intestin grêle, où elle convertit le glucose-6-phosphate (G6P) en glucose libre, dernière étape commune de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse. Le glucose-6-phosphate ne peut pas être converti en glucose libre mais est métabolisé en acide lactique ou incorporé dans le glycogène. De grandes quantités de glycogène sont formées et stockées dans les hépatocytes et les cellules des muqueuses rénales et intestinales. Le foie et les reins augmentent de volume.

La perte de la fonction G6Pase altère l'homéostasie glucidique au cours d'un jeûne de courte durée, entraînant un risque d'événements hypoglycémiques graves, mettant en jeu le pronostic vital.

Les anomalies des lipides peuvent entraîner la formation de xanthomes. L'acide urique est souvent élevé et peut provoquer une goutte clinique. Le galactose, le fructose et le glycérol sont métabolisés en lactate. L'élévation du taux de lactate dans le sang provoque une acidose métabolique.

Classification de la maladie de von Gierke

La GSD de type I a été divisée en sous-groupes :

• Le déficit en glucose-6-phosphatase est à l'origine du type Ia et ne doit pas être confondu avec le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase.

• Le type Ib présente un déficit spécifique en translocase. Les personnes atteintes du type Ib présentent également une altération de la fonction des neutrophiles qui les prédispose aux infections bactériennes à Gram positif.

• Deux autres déficiences en translocase ont été décrites pour donner les types Ic et Id.

En pratique, il existe deux formes principales. Le type Ia présente un déficit en glucose-6-phosphatase dans le foie et le type Ib a une activité normale. L'anomalie a été localisée sur le locus 17q21 pour le type Ia et sur le locus 11q23 pour le type Ib. Le type Ic a été cartographié sur le locus 11q23-q24.2 et le type Id sur le locus 11q23-q24.²

Épidémiologie de la maladie de von Gierke^{1 3}

• La maladie se transmet sur le mode autosomique récessif.

• La prévalence est inconnue. L'incidence annuelle est d'environ 1/100 000 naissances.

• La GSD de type Ia est la plus fréquente, représentant environ 80 % des patients atteints de GSD de type I.

Présentation de la maladie de von Gierke¹

La maladie se manifeste cliniquement à un âge médian de 6 mois (de 1 jour à 12 ans).

• Peu après la naissance, l'hypoglycémie et l'acidose lactique provoquent souvent des convulsions.

• Une hypoglycémie plus modérée peut entraîner une irritabilité, une pâleur, une cyanose, une hypotonie, des tremblements, une perte de conscience et une apnée.

• Certains enfants ont des diarrhées dues à une pseudo-colite.

• Il y a un "visage de poupée" arrondi caractéristique dû au dépôt de graisse.

• Au cours des premières semaines de vie, le foie est de taille normale, mais il grossit, parfois de façon très importante, provoquant une distension abdominale marquée.

• La croissance est retardée et la taille est généralement inférieure au troisième centile. La puberté est retardée mais le développement mental est normal.

• Des aphtes peuvent apparaître.

• La peau et les muqueuses peuvent présenter des xanthomes éruptifs ou des tophi goutteux sur les surfaces d'extension des extrémités. Une arthropathie à l'acide urique peut se développer.

• L'altération de la fonction plaquettaire peut provoquer des saignements, en particulier des épistaxis, ce qui peut entraîner une anémie ferriprive.

• Le GSD de type Ib présente la même gravité d'hypoglycémie que le GSD de type Ia, mais avec des troubles immunitaires associés. Les infections sont à l'origine d'une mortalité importante chez les chiens de type Ib.⁴

Enquêtes

• La glycémie et le pH sont généralement bas, tandis que le lactate, l'acide urique, les triglycérides et le cholestérol sont élevés.

• Tests de la fonction rénale : la créatinine et l'urée peuvent être augmentées en cas d'altération de la fonction rénale.

• FBC : anémie ; les patients atteints de GSD de type Ib peuvent présenter une neutropénie en raison d'infections bactériennes fréquentes.

• L'acidose lactique peut simplement être suggérée par un trou anionique élevé lors de la mesure des électrolytes.

• Les patients plus âgés peuvent présenter une anémie, une neutropénie et une protéinurie ou au moins une microalbuminurie.

Tests spéciaux

• L'échographie doit être utilisée pour évaluer et surveiller la taille du foie et des reins et pour détecter d'éventuels adénomes hépatiques et une néphrocalcinose.

• Le glucagon ne provoque pas d'augmentation du taux de glucose, mais il augmente le taux d'acide lactique.

• Le galactose et le fructose administrés par voie orale n'augmentent pas les niveaux de glucose, mais les niveaux d'acide lactique dans le plasma augmentent.

• Le test de tolérance au glucose réduit progressivement les niveaux d'acide lactique sur plusieurs heures.

• Un test de densité osseuse est fortement recommandé dès l'enfance.

Diagnostic tissulaire

• Le diagnostic définitif implique l'évaluation de l'activité de la glucose-6-phosphatase dans des échantillons de tissus hépatiques frais et congelés.

• L'histologie montre des quantités accrues de glycogène normal, ainsi qu'une infiltration graisseuse du foie.

• Les reins peuvent présenter une hypertrophie glomérulaire et une glomérulosclérose.

Prise en charge de la maladie de von Gierke^{1 3}

La prise en charge est basée sur les besoins individuels. La pierre angulaire est le traitement diététique prescrit par un médecin, et il n'existe pas de thérapies pharmacologiques approuvées qui traitent ou corrigent la cause sous-jacente de la maladie.

La thérapie orale de remplacement du glucose est utilisée, en plus des repas et des collations réguliers, pour contrôler les niveaux de glucose dans le sang.

Des traitements supplémentaires peuvent être nécessaires pour traiter l'hyperuricémie, l'hyperfiltration, l'albuminurie, l'hyperlipidémie, l'hypocitraturie, l'hypertension artérielle et l'ostéoporose ou pour prévenir les complications à long terme, telles que les adénomes hépatocellulaires, le carcinome hépatocellulaire, les maladies rénales chroniques et l'insuffisance rénale, ainsi que pour normaliser la croissance.

Alimentation et mode de vie

• L'objectif principal du traitement est de corriger l'hypoglycémie et de maintenir une glycémie normale :
  

  • Les jeunes nourrissons doivent être alimentés en continu par sonde nasogastrique.

  • Il est conseillé aux nourrissons et aux enfants plus âgés d'inclure de la maïzena dans leur régime alimentaire pour permettre une libération lente du glucose pendant la journée, mais une alimentation par voie nasogastrique pendant la nuit est encore souvent nécessaire pour prévenir l'hypoglycémie et les problèmes métaboliques qui y sont associés.

  • Il est probable que la prévention de l'hypoglycémie, qui est un problème particulier la nuit, réduise les complications.

• La consommation de fructose et de galactose doit être limitée, car ils n'augmentent pas les niveaux de glucose, mais augmentent l'acide lactique.

• Une restriction des lipides est conseillée, mais les statines ne sont pas utilisées.

• Il n'est pas nécessaire de restreindre l'activité physique, mais les jeux violents et les sports de contact doivent être évités en raison de la tendance aux saignements et du risque de rupture d'un foie hypertrophié.

Médicaments et chirurgie

• L'anémie ferriprive peut nécessiter l'administration de fer par voie orale.

• Des taux élevés d'acide urique peuvent nécessiter l'utilisation d'allopurinol. Le traitement de l'hyperuricémie et de la pyélonéphrite protège la fonction rénale.

• Transplantation hépatique pour une maladie primaire ou pour un carcinome hépatocellulaire :

  • La transplantation hépatique améliore le contrôle métabolique.⁵

  • Semble efficace, bien que l'immunosuppression puisse entraîner une détérioration de la fonction rénale.⁶

• La transplantation d'hépatocytes semble n'avoir eu qu'un effet bénéfique temporaire.⁷

Complications

• L'hypoglycémie aiguë peut être fatale ou provoquer des lésions cérébrales.

• Une hypoglycémie prolongée et une acidose métabolique peuvent provoquer un œdème cérébral.

• L'élévation de l'acide urique entraîne une diminution de la fonction glomérulaire avec protéinurie, hématurie, hypertension et maladie rénale chronique. L'acidose tubulaire distale incomplète provoque parfois une hypercalciurie, une néphrocalcinose et des calculs rénaux.

• L'acidose lactique métabolique chronique et les modifications des cellules du tubule rénal proximal peuvent provoquer une ostéopénie et un rachitisme avec de graves déformations du squelette ou des fractures.

• Les patients atteints de GSD de type Ib sont sensibles aux infections bactériennes, y compris celles du SNC. Les infections fréquentes chez les patients atteints de GSD de type Ib nécessitent l'administration d'antibiotiques par voie intraveineuse pour contrôler les infections.

• Petite taille.

• Hyperlipidémie.

• Les adénomes hépatiques se développent généralement à la fin de l'adolescence et nécessitent un suivi attentif en cas de transformation en carcinome hépatocellulaire, bien que certaines tumeurs soient des hépatoblastomes embryonnaires. Les enfants plus âgés et les jeunes adultes doivent subir une échographie du foie au moins une fois par an. Malgré une morbidité importante, l'hépatectomie partielle peut être une étape intermédiaire efficace pour prévenir le carcinome hépatocellulaire jusqu'à ce qu'un traitement définitif par transplantation hépatique soit possible.⁸

• La transplantation hépatique est un dernier recours lorsque les mesures conservatrices ont échoué ou en cas d'évolution maligne des adénomes hépatiques. Elle peut améliorer la qualité de vie grâce au contrôle métabolique et permettre un "rattrapage" de la croissance, mais elle ne prévient pas la maladie rénale.⁹ Le suivi à long terme après une transplantation hépatique montre une excellente survie du greffon et du patient.¹⁰

Pronostic

• La survie à l'âge adulte était auparavant rare, mais elle est aujourd'hui assez fréquente. La plupart des enfants atteints se portent bien et les symptômes tendent à s'atténuer au fur et à mesure que les enfants progressent vers l'âge adulte.

• Les adultes atteints de GSD de type Ib, les femmes et les personnes souffrant de complications rénales sont plus susceptibles d'avoir une moins bonne qualité de vie.¹¹

• La mort précoce est généralement causée par des complications métaboliques aiguës d'hypoglycémie ou d'acidose, des hémorragies et, chez les patients atteints de la maladie de GSD de type Ib, les infections constituent un problème. L'amélioration des soins et des traitements a permis de réduire la mortalité précoce.

• Les maladies rénales chroniques, l'hypertension ou l'évolution maligne des adénomes hépatiques peuvent être à l'origine d'une mortalité chez les adolescents et les jeunes adultes.