Syndrome de Reye

Description¹

Il s'agit d'un syndrome rare, caractérisé par une encéphalopathie aiguë non inflammatoire mettant en jeu le pronostic vital et une dégénérescence graisseuse du foie, avec des signes cliniques minimes ou inexistants d'atteinte hépatique. Le syndrome de Reye classique se caractérise par une perturbation sévère mais spontanément résolutive de la structure mitochondriale et des perturbations enzymatiques associées, qui dure généralement environ six jours. Ce phénomène s'accompagne d'un état catabolique aigu intense associé à un œdème cérébral en l'absence d'encéphalite ou de méningite.

La pathogénie du syndrome de Reye n'est pas claire, mais elle semble impliquer un dysfonctionnement mitochondrial qui inhibe la phosphorylation oxydative et la bêta-oxydation des acides gras chez un hôte sensibilisé et infecté par un virus. L'hôte a généralement été exposé à des toxines mitochondriales, le plus souvent des salicylates (>80% des cas). Histologiquement, les mitochondries sont gonflées et réduites en nombre. Le foie et les reins sont touchés. Les changements dans le cerveau se traduisent par un œdème cérébral et une augmentation de la pression intracrânienne (PIC).

Cette affection semble être une complication très rare des infections virales courantes. Elle survient souvent après une infection virale banale, en particulier après des infections par la grippe B, la grippe A, la varicelle ou le parvovirus.² Elle a également été rapportée après une gastro-entérite et même des vaccins à virus vivants. La rougeole n'a pas été mise en cause. Elle résulterait d'interactions entre des facteurs viraux et des facteurs environnementaux toxiques, le mécanisme le plus probable étant une interaction de substances toxiques sur des mitochondries sensibilisées par l'infection virale.

Le facteur toxique le plus étudié est le salicylate (généralement sous forme d'aspirine).³Cela s'explique par des associations épidémiologiques (l'aspirine est impliquée dans plus de 80 % des cas, bien que cela ne soit pas universel sur le plan géographique) et par des similitudes histopathologiques entre les modifications hépatiques observées dans le syndrome de Reye et celles constatées dans l'intoxication aiguë par les salicylates.

D'autres médicaments ont été utilisés chez des patients ayant développé le syndrome de Reye, notamment la tétracycline périmée, l'acide valproïque, la zidovudine, la didanosine et des antiémétiques. Le syndrome de Reye ou les syndromes de type Reye ont également été associés à des insecticides, des herbicides, des aflatoxines, de la peinture, du diluant pour peinture, de l'huile de margosa, des champignons hépatotoxiques, de l'hypoglycine dans le fruit de l'ackee (maladie vomitive jamaïcaine) et des médicaments à base de plantes contenant de l'atractyloside (un glycoside diterpénoïde trouvé dans les extraits du tubercule de Callilepis laureola - empoisonnement à l'impila).

Des maladies de type Reye ont également été décrites, avec un tableau pathologique similaire mais associé à des troubles métaboliques héréditaires tels que les anomalies du cycle de l'urée, le déficit en alpha-1-antitrypsine, la fructosémie, etc.⁴ Les troubles du métabolisme des acides gras semblent être les plus impliqués. Les troubles du métabolisme des acides gras semblent plus impliqués. Le nombre de ces troubles présentant un syndrome de type Reye est en augmentation. La mucoviscidose est l'une de ces affections. On pense actuellement que le syndrome de Reye est très rare et que tout enfant qui le présente doit être testé pour des erreurs innées du métabolisme.⁵ Il est certainement vrai que, depuis l'interdiction de l'utilisation de l'aspirine chez les enfants de moins de 12 ans en 1986, le nombre de cas a diminué et l'on fait valoir qu'un meilleur diagnostic des anomalies métaboliques n'explique pas tout. Il est possible que d'autres facteurs encore inconnus soient impliqués - la modification du code génétique d'un virus a été évoquée.¹ En 2002, l'interdiction de l'aspirine a été portée à 16 ans.⁶

En 2008, le British Medical Journal a publié un rapport mettant en cause l'utilisation d'un gel oral contenant du salicylate chez un patient suspecté d'être atteint du syndrome de Reye. Bien que le cas ait finalement été diagnostiqué comme une toxicité au salicylate, le fait qu'un niveau significatif du médicament ait été trouvé dans la circulation sanguine du patient a conduit l'Agence de protection de la santé à émettre un avertissement sur l'utilisation de gels oraux au salicylate chez les moins de 16 ans. Les produits concernés sont Bonjela® et Bonjela Cool Mint®. Une mise en garde a également été émise concernant Pyralvex®, une peinture utilisée pour les douleurs dentaires et les ulcères buccaux.⁷

Épidémiologie

Le syndrome de Reye est une maladie rare. Les cas de syndrome de Reye classique ont considérablement diminué à la suite de la restriction de l'utilisation des salicylates chez les enfants.⁴La variation saisonnière se situe entre décembre et avril, lorsque les maladies de type grippal sont les plus répandues, mais ces dernières années, les cas sporadiques ne présentent pas d'effet saisonnier aussi prononcé.

Il a été démontré qu'il existe un lien entre le syndrome de Reye et l'utilisation d'aspirine pendant la phase prodromique de la maladie. La baisse de l'incidence est saluée comme un succès de santé publique, informant le public des dangers de l'administration d'aspirine aux enfants de moins de 12 ans.³Cependant, le syndrome de Reye peut survenir chez des enfants plus âgés et même chez des adultes. Il convient également de conseiller aux adolescents d'utiliser de l'ibuprofène et du paracétamol plutôt que de l'aspirine.

La présentation habituelle se fait entre 5 et 14 ans avec une médiane de 7 ans. Elle est rare au-delà de 18 ans mais peut survenir dans la première année de vie.

Présentation

• Ce syndrome survient généralement chez un enfant dont les antécédents médicaux sont sans particularité, 3 à 5 jours après la phase de récupération d'une maladie virale non exceptionnelle.¹Le plus souvent, il s'agit d'une infection des voies respiratoires supérieures, de la grippe, de la varicelle ou d'une gastro-entérite. D'autres maladies virales peuvent être associées.

• L'état du patient typique se détériore brusquement, généralement environ trois jours après une amélioration apparente. Au début, il y a des vomissements prolongés (rarement, ils peuvent être absents), suivis d'une apathie, d'une léthargie et d'une somnolence 24 à 48 heures plus tard. Ces symptômes sont associés à une tachypnée.
  

  L'utilisation d'antiémétiques a été liée à l'étiologie et peut compliquer la présentation en masquant les vomissements.

• Chez les jeunes patients (moins de 2 ans), le premier signe peut être simplement une diarrhée et une tachypnée.

• L'état du patient peut continuer à se détériorer, avec des symptômes neurologiques plus marqués. Au début, il peut s'agir d'un état de repli sur soi. Il est suivi d'un délire et d'une confusion, d'un comportement combatif et d'une stupeur. Il peut y avoir des hallucinations visuelles.

• Il peut y avoir des réponses pupillaires lentes, mais les caractéristiques ophtalmologiques d'une PIC élevée ne sont pas toujours présentes.

• La détérioration clinique peut se poursuivre, évoluant parfois vers des crises et le coma. Une posture décérébrée, un opisthotonos, des pupilles dilatées ou inégales, des respirations profondes et rapides, des variations du pouls et, enfin, un état apnéique flasque précèdent la mort.

La fonction hépatique est altérée, avec parfois une légère hépatomégalie, mais sans jaunisse. L'évolution de la maladie peut varier (4-60 heures) et l'état neurologique peut se stabiliser ou s'améliorer (spontanément ou sous l'effet d'un traitement) à n'importe quel stade avant la mort cérébrale.

Chez les nourrissons, les symptômes et les signes respiratoires prédominent (tachypnée, détresse respiratoire, hyperinflation et apnée) ± instabilité de la température. L'hypoglycémie et l'hépatomégalie sont plus fréquentes et les vomissements sont généralement absents. Les antécédents d'infection virale sont moins fréquents.

Enquêtes⁸

Biochimie

• Des signes biochimiques de dysfonctionnement hépatique sont toujours constatés. Les transaminases sont nettement élevées. L'élévation de la bilirubine est moins fréquente.

• Le temps de prothrombine est généralement très légèrement allongé. Vérifier l'INR.

• Les niveaux d'ammoniaque peuvent être jusqu'à 1,5 fois supérieurs à la normale.

• L'hypoglycémie doit être identifiée et traitée - elle est caractéristique des cas graves, en particulier chez les enfants de moins de 2 ans.

• Il convient également de mesurer les taux d'U&E, de bicarbonate, de magnésium, de calcium et de phosphate. L'osmolalité sérique doit être vérifiée, de même que les taux d'ammoniaque et de créatinine phosphokinase dans le sang.

• Les taux de salicylate doivent être vérifiés.

• Un certain nombre d'événements métaboliques secondaires au syndrome de Reye peuvent se refléter dans la biochimie sanguine - par exemple, des taux très élevés d'hormones de croissance, de glucagon, d'acides gras et de glycérol. Les taux de lipase et d'amylase sont également élevés.

• Le taux de lactate déshydrogénase peut être élevé ou faible.

• La gravité spécifique de l'urine est élevée et 80 % des patients présentent une cétonurie.

Autres enquêtes

• Vérifier la FBC et les gaz du sang artériel.

• La tomodensitométrie ou l'IRM de la tête peuvent révéler un œdème cérébral, mais elles sont souvent normales.

• La ponction lombaire (PL) - si la PIC n'est pas élevée - peut être nécessaire pour exclure d'autres causes telles que la méningite, mais elle est contre-indiquée dans les cas typiques :
  

  • Si une PL est nécessaire, le patient doit être ventilé et un scanner doit d'abord être effectué pour exclure une compression ventriculaire intracrânienne. Le patient doit être stable sur le plan hémodynamique avant la PL.

  • La pression d'ouverture peut être normale ou augmentée.

  • Le LCR est généralement normal, à l'exception d'une faible concentration en sucre.

• La biopsie du foie (si elle est pratiquée) montre des mitochondries gonflées et pléomorphes, une gluconéogenèse et une uragénèse médiocres. Les défauts de coagulation doivent être corrigés avant la biopsie.

• L'EEG peut être utile - il montre des ondes lentes dans les premiers stades et des ondes aplaties plus tard.

Lorsque le patient se stabilise après la phase aiguë, les troubles héréditaires du métabolisme doivent être activement recherchés et écartés.

Diagnostic

Le diagnostic est un diagnostic d'exclusion car il n'existe pas de tests spécifiques. Toutefois, des critères de diagnostic du syndrome de Reye ont été proposés :

• Encéphalopathie aiguë non inflammatoire avec altération de l'état de conscience.

• Dysfonctionnement hépatique avec une biopsie du foie montrant une métamorphose graisseuse ou une augmentation de plus de trois fois des taux d'ALT, d'AST et/ou d'ammoniaque.

• Pas d'autre explication pour l'œdème cérébral ou l'anomalie hépatique.

• LCR avec un maximum de 8 x^{109/L de} globules blancs.

• Biopsie cérébrale : œdème cérébral sans inflammation.

Diagnostic différentiel

Un enfant présentant le syndrome de Reye doit être considéré comme souffrant d'une erreur innée du métabolisme (en particulier s'il est âgé de moins de 4 ans) jusqu'à preuve du contraire. D'autres facteurs différentiels sont à prendre en compte dans ces cas :

• Méningite.

• Encéphalite.

• Hépatite.

• Empoisonnement au salicylate.

• Autre ingestion toxique, empoisonnement ou surdose de médicaments.

• Diabète (il peut y avoir une cétonurie dans le syndrome de Reye en raison des vomissements).

• Hypoglycémie.

• Traumatisme crânien.

• Lésions rénales aiguës ou insuffisance hépatique.

• Intussusception.

• Septicémie pédiatrique.

• Gastro-entérite pédiatrique.

• Syndrome de mort subite du nourrisson.

Stade du syndrome de Reye

À l'origine, la stadification allait de 1 à 5, mais aujourd'hui, elle va de 0 à 6. La stadification est précieuse pour faciliter la prise en charge et pour l'évaluation rétrospective du pronostic.

Gestion

La réussite de la prise en charge de la maladie dépend d'un diagnostic précoce. Elle vise à prévenir, corriger et minimiser les anomalies métaboliques et à contrôler l'augmentation de la PIC. Une reconnaissance et un traitement précoces sont essentiels pour éviter la mort et les déficiences neurologiques à vie.

Des aspects importants de la prise en charge sont décrits ici, mais ils ne sont pas appropriés (ou possibles) dans le cadre des soins primaires. Le rôle du médecin généraliste est de reconnaître l'affection à un stade précoce et de l'adresser d'urgence à un spécialiste.

• Il convient de noter que le patient doit être maintenu aussi calme que possible ; toute manipulation ou stimulation inutile augmente la PIC.

• Établir et maintenir les voies respiratoires, la respiration et la circulation sanguine du patient, si nécessaire.

• Vérifier le taux de glucose, en particulier si le patient est âgé de moins d'un an, s'il présente une altération de l'état mental ou les deux. Administrer du dextrose pour gérer l'hypoglycémie.

Il n'existe pas de traitement spécifique pour le syndrome de Reye. Il s'agit d'un traitement de soutien. Lors de l'admission, certaines des mesures prises dans le cadre de la prise en charge initiale sont les suivantes :

• Maintien de l'oxygénation des voies respiratoires et du cerveau.

• Corriger immédiatement toute hypoglycémie avec du glucose par voie intraveineuse et mettre en place une perfusion de glucose à 10 %. La glycémie doit être comprise entre 11 mmol/L et 22 mmol/L (c'est-à-dire supérieure à la normale).

• Si la tension artérielle est normale, la tête et la partie supérieure du tronc doivent être surélevées à un angle de 40° et la surhydratation doit être évitée.

• Surveillance et contrôle de la chimie du sang et prévention de la déshydratation.

• L'ondansétron peut être utilisé avec précaution pour contrôler les vomissements. Des antiacides peuvent également être prescrits.

• L'hyperammoniémie peut être traitée par le phénylacétate de sodium/le benzoate de sodium ou l'hémodialyse.

• Contrôle de la fièvre.

• Des anticonvulsivants (par exemple, la phénytoïne) peuvent être nécessaires pour traiter les crises (s'ils sont utilisés dans la phase aiguë, ils seront probablement nécessaires pendant un certain nombre de mois après la guérison).

• Correction des défauts de coagulation si le PTT dépasse 16 secondes ; la vitamine K peut être nécessaire pour corriger le saignement.

• Des collègues experts doivent être consultés rapidement et l'admission à l'unité de soins intensifs pédiatriques doit être recherchée.

Le stade 2 ou pire nécessite une orientation vers un centre tertiaire où la PIC peut être surveillée et abaissée par un traitement approprié. D'autres paramètres (pression veineuse centrale, anomalies de la biochimie sanguine, coagulopathies, crises d'épilepsie, etc.

Un cas d'hépatite fulminante traitée avec succès par transplantation hépatique a été rapporté.⁹

Complications

• Hernie cérébrale et ses complications.

• Insuffisance respiratoire aiguë.

• Collapsus cardiovasculaire.

• Pneumonie par aspiration.

• Hémorragie gastro-intestinale.

• Pancréatite.

• Lésions rénales aiguës.

• Sepsis.

• Décès.

Pronostic⁸

Le pronostic s'est considérablement amélioré grâce à un diagnostic précoce, à la reconnaissance des cas les moins graves et à un traitement agressif. Si l'œdème cérébral est contrôlé, la récupération est complète. Entre 65 % et 75 % des patients admis aux stades 1 ou 2 se rétablissent complètement.

Le taux de mortalité global est actuellement d'environ 20 %. 10 à 20 % des patients présentent un déficit neurologique persistant, allant de léger à profond.

Ammonia level is the best predictor, with approximately 3% of patients experiencing neurological sequelae if levels are less than 45 μg/dL and 11%, if more than 45 μg/dL. Prognosis is worse in younger children (<5) and in more advanced illness, death rates rising to 85% in stage 5. Other factors suggesting a poor prognosis include:

• Progression rapide des symptômes jusqu'à l'encéphalopathie de grade 4.

• Créatinine phosphokinase >10 fois la normale.

• Rapport AST:ALT inférieur à 1.

• Ralentissement marqué de l'électroencéphalogramme (EEG).

• Haute teneur en graisses non estérifiées.

• Acides dicarboxyliques à haute chaîne longue.

• Hypoprotéinémie ne répondant pas à la vitamine K et aux plasmes frais congelés.

La prévention

Il semble que l'évitement de l'aspirine chez les enfants souffrant d'une maladie fébrile ait eu un effet spectaculaire sur l'incidence de la maladie de Reye, bien que les preuves de l'association ne soient pas concluantes.³ Il est important d'éviter l'aspirine dans la mesure du possible et, s'il existe des alternatives, probablement jusqu'à l'âge de 16, voire 18 ans. La maladie de Kawasaki est généralement traitée avec de l'aspirine à forte dose et le syndrome de Reye qui en découle a été signalé, mais il est très rare (1 sur 200 000 enfants atteints de la maladie de Kawasaki dans une étude japonaise).¹⁰ Les risques et les avantages des vaccins contre la grippe et la varicelle doivent être évalués chez les enfants qui prennent des salicylates à long terme.