Allergie médicamenteuse

Tout médicament peut provoquer une réaction cutanée, mais certaines classes de médicaments sont associées de manière caractéristique à certains types de réactions.

Les problèmes dermatologiques liés aux allergies médicamenteuses ne se traduisent pas tous par des signes visibles. La peau peut sembler normale avec un prurit marqué. Il peut être difficile de décider si le médicament est vraiment la cause du problème et de l'arrêter, surtout s'il fournit un traitement important. L'arrêt précoce du médicament incriminé peut limiter ses effets indésirables.

Nombre de ces réactions sont d'origine immunologique. Il est possible que le médicament agisse comme un haptène et se lie à des protéines pour former une structure que le système immunitaire reconnaît comme "non autonome". La plupart des réactions à médiation immunologique peuvent être classées dans l'une des classes d'hypersensibilité de Gel et Coombs :^{1 2}

Type I

Ce phénomène est médié par les IgE et se traduit par de l'urticaire, de l'angio-œdème et de l'anaphylaxie. Elles sont souvent provoquées par des protéines et en particulier par l'insuline.

Type II

Il s'agit d'une réaction cytotoxique qui produit une hémolyse et un purpura. Elle est provoquée par la pénicilline, les céphalosporines, les sulfamides et la rifampicine.

Type III

Il s'agit de réactions à complexe immunitaire, qui se traduisent par une vascularite, une maladie sérique et de l'urticaire. Elles peuvent être provoquées par les salicylates, la chlorpromazine et les sulfamides. La vascularite médicamenteuse est la forme la plus courante de vascularite.³ La maladie sérique est une réaction d'hypersensibilité à médiation par le complexe immunitaire qui se manifeste classiquement par de la fièvre, une éruption cutanée, une polyarthrite ou des polyarthralgies.

Type IV

Il s'agit de réactions de type retardé avec hypersensibilité à médiation cellulaire, qui se traduisent par des dermatites de contact, des réactions exanthémateuses et des réactions photoallergiques. Ces réactions sont les plus courantes et sont généralement causées par des applications topiques. Des anticorps peuvent être mis en évidence dans moins de 5 % des réactions médicamenteuses, car le problème est à médiation cellulaire. Les réactions de type IV ne dépendent pas de la dose. Elles apparaissent généralement une à trois semaines après le début de la prise du médicament. C'est beaucoup plus lent que la plupart des autres réactions. Elles peuvent être accompagnées d'une éosinophilie et peuvent réapparaître en cas d'utilisation d'autres médicaments chimiquement apparentés.

Quelle est la fréquence des allergies médicamenteuses ? (Epidémiologie)

Des études de population suggèrent que les allergies médicamenteuses sont surdiagnostiquées. Une analyse quinquennale des éruptions confirmées liées aux médicaments a montré que 39,8 % d'entre elles étaient causées par des antibiotiques, 21,2 % par des anti-inflammatoires, 7,6 % par des produits de contraste et 31,4 % par d'autres produits (antidiabétiques oraux, antimycosiques, antipsychotiques, antiépileptiques et autres).⁴

La notification des effets indésirables des médicaments se fait sur une base volontaire par le biais du système de carte jaune du British National Formulary.

Diagnostic

• L'anamnèse et l'examen sont aussi importants ici que dans n'importe quel autre domaine.⁵

• Lorsqu'un patient présente un problème dermatologique, il est souvent difficile de déterminer quels sont les médicaments responsables, si tant est qu'il y en ait.⁶

• Recueillez soigneusement les antécédents du patient, en évitant d'accepter trop rapidement son diagnostic, surtout s'il prend plusieurs médicaments. Prenez note de tous les médicaments, y compris les médicaments prescrits, les médicaments en vente libre, les médicaments "alternatifs" et les drogues illicites. Les patients peuvent être surpris d'apprendre que les produits en vente libre, les "thérapies naturelles" et les drogues illégales peuvent également avoir des effets indésirables.

• L'urticaire peut ne pas être due à un médicament mais à l'ingestion de fraises ou de crustacés. Il peut s'agir d'une infection virale. Le patient a-t-il déjà pris ce médicament ? Y a-t-il eu des problèmes à ce moment-là ?

Schémas allergiques identifiés par le National Institute for Health and Care Excellence (NICE)¹

• Immédiat (se développant dans l'heure) - anaphylaxie, urticaire, exacerbation de l'asthme (par exemple, en cas d'exposition aux AINS).

• Non immédiate sans implication systémique (6-10 jours après la première exposition au médicament ou dans les trois jours suivant la deuxième exposition) - macules ou papules rouges étendues (de type exanthème) ou éruption médicamenteuse fixe.

• Réactions non immédiates avec atteinte systémique (2 à 6 semaines après la première exposition au médicament ou dans les trois jours suivant la deuxième exposition) - réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DHS). Les caractéristiques sont les suivantes : macules, papules ou érythrodermie rouges généralisées, fièvre, lymphadénopathie, dysfonctionnement hépatique et éosinophilie.

• Épidermolyse toxique (7-14 jours après la première exposition au médicament ou dans les trois jours suivant la deuxième exposition - voir ci-dessous).

• Syndrome de Stevens-Johnson (7-14 jours après la première exposition au médicament ou dans les trois jours suivant la deuxième exposition) - voir ci-dessous.

• Pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP ) (3-5 jours après la première exposition au médicament) - caractérisée par : pustules étendues, fièvre, neutrophilie.

Médicaments associés et éruptions cutanées¹

Lésions de l'Acneform

Elle se distingue de l'acné vulgaire par le fait qu'elle se manifeste plutôt sur la partie supérieure du corps que sur le visage et qu'il n'y a pas de comédons.

Les médicaments typiques sont les corticostéroïdes, les halogènes, l'halopéridol, les hormones, l'isoniazide, le lithium, la phénytoïne et la trazodone :

• Les halogènes sont généralement le bromure ou l'iodure.

• Les hormones peuvent être des stéroïdes anabolisants pris illégalement par les culturistes ou certains athlètes. Les progestatifs peuvent également poser problème. Il s'agit généralement de pilules contraceptives orales à faible teneur en œstrogènes et à forte teneur en progestatifs, plutôt que de pilules à progestatifs seuls ou de contraceptifs à dépôt ou à implant.

Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)

• Elle se manifeste par une fièvre aiguë et un érythème scarlatiniforme généralisé avec de nombreuses petites pustules stériles non folliculaires. Elle ressemble à un psoriasis pustuleux.

• La plupart des cas sont causés par des antibiotiques, souvent dans les premiers jours d'administration.

• Il peut s'agir d'infections virales, d'une exposition au mercure ou aux rayons UV. Elles disparaissent spontanément et rapidement, avec de la fièvre et des pustules pendant 7 à 10 jours, avant une desquamation en quelques jours.

• Les médicaments typiques sont les antibiotiques bêta-lactamines, les macrolides et, plus rarement, une grande variété de médicaments tels que le paracétamol, la carbamazépine, les tétracyclines, le diltiazem, le furosémide, l'hydrochlorothiazide, l'hydroxychloroquine, la nifédipine, la phénytoïne, la pseudoéphédrine, la sertraline, la simvastatine, la terbinafine et la vancomycine.

Alopécie

L'alopécie peut survenir avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), l'allopurinol, les anticoagulants, l'azathioprine, la bromocriptine, les bêta-bloquants, le cyclophosphamide, les hormones (en particulier celles qui ont des effets androgènes), l'indinavir, les AINS, la phénytoïne, le méthotrexate, les rétinoïdes et le valproate. Elle est habituelle avec la thérapie au cyclophosphamide mais est assez rare avec les autres médicaments.

Pemphigoïde bulleuse

Des lésions telles que la pemphigoïde bulleuse peuvent survenir avec la pénicillamine, le captopril, la chloroquine, la ciprofloxacine, l'énalapril, le furosémide, les neuroleptiques, les pénicillines, le psoralène associé au traitement par ultraviolets A (PUVA), la sulfasalazine et la terbinafine.

Erythème noueux

Dans le cas de l'érythème noueux, les lésions surviennent le plus souvent avec les contraceptifs oraux, mais aussi avec les halogènes, la pénicilline, les sulfamides et les tétracyclines.

Erythroderma

L'érythrodermie est une rougeur diffuse de la peau. Les médicaments incriminés sont l'allopurinol, les anticonvulsivants, le captopril, la chloroquine, la chlorpromazine, la cimétidine, le diltiazem, le lithium, la nitrofurantoïne, l'oméprazole, la phénytoïne, le millepertuis et les sulfamides.

Éruptions médicamenteuses fixes

• Ils se produisent lorsque les lésions réapparaissent dans la même zone lorsque le même médicament est administré.

• Les plaques sont circulaires, violacées et oedémateuses et se résorbent avec une hyperpigmentation maculaire. La période de latence est d'une demi-heure à huit heures après la prise du médicament. Des lésions périorales et périorbitaires peuvent apparaître, mais les mains, les pieds et les organes génitaux sont les sites habituellement touchés.

• Les éruptions médicamenteuses fixes sont bien connues pour de nombreux médicaments, notamment les anticonvulsivants, l'aspirine et les AINS, les benzodiazépines, la cétirizine, la ciprofloxacine, la clarithromycine, la doxycycline, le fluconazole, l'hydroxyzine, la lamotrigine, la loratadine, le métronidazole, les contraceptifs oraux, les pénicillines, la phénytoïne, les sulfamides, les tétracyclines et le zolmitriptan.

Eruptions médicamenteuses

Par Jmarchn, CC BY-SA 3.0via Wikimedia Commons

Syndromes d'hypersensibilité

Une véritable allergie peut se produire avec l'allopurinol, l'amitriptyline, la carbamazépine, la lamotrigine, la minocycline, les AINS, l'olanzapine, la phénytoïne, la spironolactone et la zidovudine.

Réactions lichénoïdes

Les lésions ont un aspect similaire à celui du lichen plan et peuvent être accompagnées d'un prurit marqué. Elles peuvent accompagner l'amlodipine, les antipaludéens, les bêta-bloquants, le captopril, le diflunisal (maintenant retiré), le diltiazem, l'énalapril, le furosémide, le glimépiride, l'or, le léflunomide, la pénicillamine, la phénothiazine, les inhibiteurs de la pompe à protons, le sildénafil, la tétracycline, les thiazides et l'acide ursodésoxycholique.

Réactions médicamenteuses au lupus

Contrairement à d'autres réactions médicamenteuses, le lupus a tendance à nécessiter une longue période d'exposition.⁷ Il produit des symptômes semblables à ceux du lupus érythémateux disséminé (LED), mais avec des signes cutanés peu fréquents, ou un lupus érythémateux cutané subaigu induit par le médicament (SCLE), qui se caractérise par des lésions psoriasiformes annulaires, non cicatrisantes, dans un schéma typique de photosensibilité.
Pour les effets du LED, l'hydralazine et la minocycline sont les plus connues. Pour le LED, l'hydrochlorothiazide est le plus courant.

Photosensibilité

Les contrevenants les plus courants sont les inhibiteurs de l'ECA, l'amiodarone, l'amlodipine, le célécoxib, la chlorpromazine et d'autres phénothiazines, le diltiazem, le furosémide, la lovastatine, la nifédipine, les quinolones, les sulfamides, les tétracyclines et les diurétiques thiazidiques.

Urticaire

Les médicaments les plus susceptibles de provoquer une urticaire sont le bupropion, la carbamazépine, le chlordiazépoxide, la fluoxétine, l'imipramine, la lamotrigine, le lithium, la paroxétine et la trazodone.

Vascularite

La vascularite est plus probable avec la fluoxétine, la paroxétine et la trazodone.

Il existe de nombreuses autres réactions bien connues associées aux médicaments utilisés dans la chimiothérapie anticancéreuse et la thérapie par cytokines. Une liste de ces problèmes ainsi qu'une liste plus complète d'autres réactions médicamenteuses sont disponibles dans le lien Medscape sous "Autres lectures et références", ci-dessous.

Allergies médicamenteuses potentiellement mortelles

La plupart des éruptions médicamenteuses sont désagréables et ne mettent pas la vie en danger. Deux d'entre elles méritent une mention spéciale.

Syndrome de Stevens-Johnson

Voir l'article connexe sur le syndrome de Stevens-Johnson.⁸ Il s'agit d'une éruption médicamenteuse beaucoup plus grave. Elle peut être le résultat d'une tumeur maligne chez l'adulte ou d'une infection virale chez l'enfant, mais les médicaments doivent être considérés comme des coupables potentiels. Elle peut être associée à l'allopurinol, aux anticonvulsivants, à l'aspirine et aux AINS, à la carbamazépine, à la cimétidine, à la ciprofloxacine, à la codéine, au diltiazem, à l'érythromycine, au furosémide, à la griséofulvine, à l'indinavir, à la moutarde azotée, à la pénicilline, aux phénothiazines, à la phénytoïne, au ramipril, à la rifampicine, aux sulfamides, y compris le cotrimoxazole, et aux tétracyclines. Ce sont les sulfamides qui sont le plus souvent en cause.

Nécrolyse épidermique toxique

Voir l'article séparé Nécrolyse épidermique toxique. Les agents responsables sont l'allopurinol, les anticonvulsivants, l'aspirine et les AINS, l'isoniazide, les pénicillines, la phénytoïne, la prazosine, les sulfamides, y compris le cotrimoxazole, les tétracyclines et la vancomycine. Le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique sont souvent causés par des infections, en particulier le virus de l'herpès simplex, mais lorsqu'ils sont causés par des médicaments, il s'agit généralement de pénicillines ou de sulfamides.⁹

Les caractéristiques cliniques sont similaires pour toutes les causes :

• La réaction débute souvent par de la fièvre, des maux de gorge, des frissons, des maux de tête, des arthralgies, des vomissements, des diarrhées et des malaises.

• Les lésions peuvent apparaître n'importe où, mais elles touchent le plus souvent les paumes, les plantes, le dos des mains et les surfaces extensibles. L'éruption peut être limitée à une zone du corps, le plus souvent le tronc. Il n'y a pas de prurit.

• L'atteinte de la bouche peut être suffisamment grave pour empêcher les patients de manger ou de boire.

• L'atteinte génito-urinaire se traduit par une dysurie ou une incapacité à uriner.

• L'éruption peut commencer par des macules qui se transforment en papules, vésicules, bulles, plaques urticariennes ou érythème confluent.

• La lésion typique a l'apparence d'une cible, ce qui est considéré comme pathognomonique.

• Comme indiqué ci-dessus, la nécrolyse épidermique toxique est similaire mais plus grave. Le décollement cutanéo-muqueux est plus marqué et une plus grande surface est généralement touchée.

• Ces deux affections nécessitent une admission à l'hôpital si ce n'est pas déjà fait. La perte de peau due à la nécrolyse épidermique toxique est mieux prise en charge dans un service de traitement des brûlures.

• Les deux, mais surtout la nécrolyse épidermique toxique, peuvent entraîner des cicatrices, de graves troubles de la vue, voire la mort.

Enquêtes¹

• En général, aucune investigation spécifique n'est entreprise dans le cadre des soins primaires, si ce n'est le retrait du médicament suspecté, voire de plusieurs médicaments, et la surveillance de l'amélioration de la situation.

• Les réactions sévères nécessitent un examen immédiat en soins secondaires (voir "Directives d'orientation", ci-dessous).

• La FBC peut montrer une leucopénie, une thrombocytopénie et une éosinophilie chez les patients souffrant d'éruptions médicamenteuses graves.

• Dans les formes sévères de réactions, il convient de surveiller les taux de LFT et la fonction rénale. Dans le cas d'une vascularite, une CXR et une analyse d'urine sont nécessaires.

• Deux échantillons de sang doivent être prélevés pour la tryptase des mastocytes après une réaction anaphylactique soupçonnée d'être liée à un médicament.

• Dans les réactions de type lupique, les auto-anticorps peuvent être positifs. Les anticorps antihistones sont souvent présents dans le LED induit par les médicaments, tandis que les anticorps anti-Ro/SS-A sont typiques du LED induit par les médicaments.¹⁰

• Les tests épicutanés peuvent être dangereux. Il est généralement réservé aux allergies à la pénicilline et à la céphalosporine, lorsque ces médicaments jouent un rôle important dans la prise en charge du patient.¹¹

• Les tests épicutanés sont souvent peu utiles, mais peuvent l'être lorsque l'on soupçonne la présence de plusieurs médicaments.¹²

• Les tests de provocation orale peuvent être considérés comme l'étalon-or, mais ils doivent être réalisés sous une supervision stricte.¹³

• Dans les cas chroniques, une biopsie peut être utile.

Maladies associées¹⁴

Bien que l'altération du système immunitaire atténue la réponse immunitaire, elle peut augmenter le risque de réactions indésirables. Une étude portant sur des patients séropositifs a fait état d'une incidence de 10 % d'effets indésirables graves liés à la thérapie antirétrovirale.¹⁵ Le syndrome de Stevens-Johnson ou l'épidermolyse toxique surviennent chez moins de 0,5 % des patients.

Causes courantes de réactions non immunologiques

Toutes les réactions aux médicaments ne sont pas d'origine immunologique.

• La réaction de Jarisch-Herxheimer survient classiquement lors de l'instauration de la pénicilline dans le traitement de la syphilis. Elle est due à la destruction rapide des spirochètes et à la libération d'endotoxines par ces organismes. Elle peut se produire si la pénicilline est administrée pour une autre affection et que le patient ne savait pas qu'il était atteint de syphilis. Si la réaction est prévisible, le diagnostic de syphilis ayant été posé, il est habituel de commencer les stéroïdes à une dose telle que 20 mg de prednisolone par jour, un jour avant la première injection de pénicilline, et de les diminuer assez rapidement au cours des jours suivants. Il est important de poser le diagnostic et de ne pas le confondre avec une allergie à la pénicilline et d'arrêter l'antibiotique, sinon la syphilis restera insuffisamment traitée. Cette réaction peut parfois être observée avec la griséofulvine ou le kétoconazole administrés pour les infections à dermatophytes et avec la diéthylcarbamazine pour le traitement de l'onchocercose.

• La photosensibilité n'est pas une réaction immunologique. Elle peut être causée par la production de radicaux libres ou d'espèces réactives de l'oxygène. Il y a une sensibilité excessive aux coups de soleil. Les phénothiazines et la doxycycline sont souvent en cause.

• Les antimétabolites provoquent presque invariablement certains effets indésirables tels que la perte de cheveux avec le cyclophosphamide.

• L'argyrie est l'accumulation d'argent provenant des pulvérisations nasales de nitrate d'argent. Elle provoque une décoloration bleu-gris de la peau et des ongles.

• L'aspirine et d'autres AINS peuvent agir directement sur les mastocytes et provoquer la libération d'histamine et d'autres médiateurs sans qu'il y ait de réaction immunologique. Parmi les autres médicaments susceptibles d'agir, citons les produits de contraste radiologique, la cimétidine, la quinine, l'hydralazine, l'atropine, la vancomycine, la tubocurarine, les opiacés, les cytokines et même l'alcool.

• Les réactions idiosyncrasiques sont imprévisibles. Chez les acétylateurs lents, des médicaments tels que l'isoniazide peuvent s'accumuler et provoquer une neuropathie périphérique. Si un patient atteint de mononucléose infectieuse reçoit de l'ampicilline ou de l'amoxicilline, il y aura presque toujours une éruption cutanée et le patient sera probablement étiqueté à tort comme allergique à la pénicilline. La pénicilline V est le médicament de choix pour les maux de gorge streptococciques et l'amoxicilline ne doit pas être administrée pour les infections de la gorge, en particulier chez les jeunes.

Traitement des allergies médicamenteuses

Dans les cas non compliqués, retirez le médicament incriminé et, si l'affection se résout comme prévu, notez que le patient a une réaction indésirable à ce médicament. Il peut s'avérer impossible de déterminer avec certitude le médicament responsable, le cas échéant, et, bien que la prudence soit de mise, il est inapproprié d'étiqueter trop rapidement les patients comme étant allergiques à un médicament spécifique. De nombreuses personnes ont probablement été étiquetées à tort comme étant allergiques à la pénicilline au fil des ans et se sont vu refuser un traitement sûr et efficace.

Cependant, le fait de ne pas noter l'allergie peut être fatal. La tenue d'un dossier précis est très importante pour éviter qu'un patient ne reçoive un médicament après avoir eu une réaction indésirable.

S'ils ne sont pas considérés comme faisant partie du problème, les antihistaminiques peuvent apporter un certain soulagement symptomatique.

Quelques scénarios cliniques spécifiques¹

• Les corticostéroïdes se sont avérés utiles dans le cas du DRESS.¹⁶

• Les patients qui ont eu une légère réaction allergique aux AINS peuvent tolérer un inhibiteur sélectif de la COX-2, qui doit être commencé à la dose la plus faible possible.

• Les patients souffrant d'asthme et de polypes nasaux présentent une incidence élevée d'allergie liée aux AINS.

Lignes directrices en matière d'orientation

La plupart des réactions médicamenteuses sont mineures et spontanément résolutives, mais certains signaux d'alerte doivent être notés et l'admission ou l'orientation vers un spécialiste doit être envisagée :

• Si le patient ne se sent pas bien sur le plan systémique.

• Si l'éruption est étendue, elle peut évoluer vers une dermatite exfoliative grave.

• Détachement de la peau.

• Atteinte des muqueuses, y compris des yeux et des organes génitaux (peut suggérer un syndrome de Stevens-Johnson).

Les patients doivent être orientés vers une clinique spécialisée dans les médicaments s'ils ont eu¹

• Une réaction anaphylactique suspectée.

• Réaction cutanée sévère non immédiate (par exemple, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).

Pronostic

La plupart des cas disparaissent sans complications, mais il faut parfois 10 à 14 jours pour que l'éruption disparaisse. Les patients souffrant d'éruptions exanthémateuses présentent une légère desquamation au fur et à mesure que l'éruption disparaît.

Le syndrome de Stevens Johnson a un taux de mortalité d'environ 10 %, tandis que la nécrolyse épidermique toxique a un taux de mortalité de 50 %.¹⁷