Allergie médicamenteuse

N'importe quel médicament peut provoquer une réaction cutanée, mais certaines classes de médicaments sont caractéristiquement associées à certains types de réactions.

Les problèmes dermatologiques dus aux allergies médicamenteuses ne produisent pas tous des signes visibles. La peau peut sembler normale avec un prurit marqué. Il peut être difficile de déterminer si le médicament est réellement la cause du problème et de l'arrêter, surtout s'il fournit un traitement important. Un arrêt précoce du médicament incriminé peut limiter ses effets indésirables.

Beaucoup de ces réactions sont d'origine immunologique. Il est possible que le médicament agisse comme un haptène et se lie aux protéines pour former une structure que le système immunitaire reconnaît comme 'non-soi'. La plupart des réactions médiées immunologiquement peuvent être classées dans l'une des catégories d'hypersensibilité de Gel et Coombs :^{1 2}

Type I

This is mediated by IgE and results in urticaire, angio-œdème et anaphylaxie. They are often caused by proteins and especially insulin.

Type II

Ceci est une réaction cytotoxique qui produit une hémolyse et une purpura. Elles sont causées par la pénicilline, les céphalosporines, les sulfamides et la rifampicine.

Type III

This is immune complex reactions, which result in une vascularite, la maladie sérique et l'urticaire. Elles peuvent être causées par les salicylates, la chlorpromazine et les sulfamides. La vascularite induite par les médicaments est la forme la plus courante de vascularite.³ Serum sickness is an immune-complex-mediated hypersensitivity reaction that classically presents with fever, rash, polyarthritis or polyarthralgias.

Type IV

Il s'agit de réactions de type retardé avec hypersensibilité à médiation cellulaire, qui entraînent une dermatite de contact, des réactions exanthémateuses et des réactions photoallergiques. Ces réactions sont les plus courantes et sont généralement causées par des applications topiques. Les anticorps peuvent être démontrés dans moins de 5 % des réactions médicamenteuses, car le problème est à médiation cellulaire. Les réactions de type IV ne dépendent pas de la dose. Elles commencent généralement une à trois semaines après le début du traitement médicamenteux. Cela est significativement plus lent que la plupart des autres réactions. Il peut y avoir une éosinophilie et elles peuvent réapparaître si d'autres médicaments chimiquement apparentés sont utilisés.

Quelle est la fréquence des allergies médicamenteuses ? (Épidémiologie)

Les études de population suggèrent que les allergies médicamenteuses sont sur-diagnostiquées. Une analyse sur cinq ans des éruptions confirmées liées aux médicaments a montré que 39,8 % étaient causées par des antibiotiques, 21,2 % par des anti-inflammatoires, 7,6 % par des produits de contraste et 31,4 % par d'autres (antidiabétiques oraux, antimycotiques, antipsychotiques, antiépileptiques et autres).⁴

Notification of adverse drug reaction is on a voluntary basis through the Yellow Card Scheme in the British National Formulary.

• L'histoire et l'examen sont aussi importants ici que dans n'importe quel domaine.⁵

• Lorsqu'un patient développe un problème dermatologique, il est souvent difficile de déterminer quels médicaments, le cas échéant, en sont responsables.⁶

• Faites un historique minutieux, en évitant d'accepter trop rapidement le diagnostic du patient quant à la cause, surtout s'il prend plusieurs médicaments. Prenez note de tous les médicaments, y compris ceux prescrits, en vente libre (OTC), 'alternatifs' et illicites. Ce ne sont pas seulement les médicaments sur ordonnance (POM) qui peuvent causer des problèmes et les patients peuvent être surpris d'apprendre que les produits OTC, les 'thérapies naturelles' et les drogues illégales peuvent également avoir des effets indésirables.

• L'urticaire peut ne pas être due à un médicament du tout, mais à l'ingestion de fraises ou de fruits de mer. Il peut y avoir une infection virale. Le patient a-t-il déjà pris ce médicament auparavant ? Y a-t-il eu des problèmes à ce moment-là ?

Modèles allergiques identifiés par l'Institut National pour la Santé et l'Excellence des Soins (NICE)¹

• Immédiat (developing within an hour) - anaphylaxis, urticaria, exacerbation of asthma (eg, by exposure to NSAIDs).

• Non-immédiat sans implication systémique (6-10 days after first drug exposure or within three days of second exposure) - widespread red macules or papules (exanthema‑like) or fixed drug eruption.

• Réactions non immédiates avec implication systémique (2 à 6 semaines après la première exposition au médicament ou dans les trois jours suivant la deuxième exposition) - réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DHS). Les caractéristiques sont des macules rouges étendues, des papules ou une érythrodermie, de la fièvre, une lymphadénopathie, une dysfonction hépatique et une éosinophilie.

• Épidermolyse toxique (7-14 days after first drug exposure or within three days of second exposure - see below.

• Syndrome de Stevens-Johnson (7-14 days after first drug exposure or within three days of second exposure ) - see below.

• Pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) (3-5 days after first drug exposure) - characterised by:widespread pustules, fever, neutrophilia.

Lésions acnéiformes

These are different from l'acné vulgaire in that they tend to be over the upper body rather than the face and there are no comedones.

Les médicaments typiques sont les corticostéroïdes, les halogènes, l'halopéridol, les hormones, l'isoniazide, le lithium, la phénytoïne et la trazodone :

• Les halogènes sont généralement du bromure ou de l'iodure.

• Les hormones peuvent être des stéroïdes anabolisants pris illicitement par des culturistes ou certains athlètes. Les progestatifs peuvent également poser problème. Cela a tendance à se produire avec des pilules contraceptives orales à faible teneur en œstrogènes et à forte teneur en progestatifs, plutôt qu'avec des pilules uniquement progestatives ou des contraceptifs en dépôt et implant.

Pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP)

• This produces an acute onset of fever and generalised scarlatiniform erythema with many small, sterile, non-follicular pustules. It appears like psoriasis pustuleux.

• La plupart des cas sont causés par des antibiotiques, souvent dans les premiers jours d'administration.

• Certains peuvent être des infections virales, une exposition au mercure ou aux rayons UV. Ils se résolvent spontanément et rapidement, avec une fièvre et des pustules durant 7 à 10 jours avant une desquamation sur quelques jours.

• Les médicaments typiques incluent les antibiotiques bêta-lactamines, les macrolides et, moins couramment, une grande variété de médicaments tels que le paracétamol, la carbamazépine, les tétracyclines, le diltiazem, le furosémide, l'hydrochlorothiazide, l'hydroxychloroquine, la nifédipine, la phénytoïne, la pseudoéphédrine, la sertraline, la simvastatine, la terbinafine et la vancomycine.

Alopécie

Alopécie may occur with angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, allopurinol, anticoagulants, azathioprine, bromocriptine, beta-blockers, cyclophosphamide, hormones (especially those with androgenic effects), indinavir, NSAIDs, phenytoin, methotrexate, retinoids and valproate. It is usual with cyclophosphamide therapy but is quite rare with the other medications.

Pemphigoïde bulleuse

Lesions like pemphigoïde bulleuse may occur with penicillamine, captopril, chloroquine, ciprofloxacin, enalapril, furosemide, neuroleptics, penicillins, psoralen combined with ultraviolet A (PUVA) treatment, sulfasalazine and terbinafine

Erythème noueux

With érythème noueux, les lésions surviennent le plus souvent avec les contraceptifs oraux mais peuvent survenir avec les halogènes, la pénicilline, les sulfamides et les tétracyclines.

Érythrodermie

L'érythrodermie est une rougeur diffuse de la peau. Les médicaments incriminés incluent l'allopurinol, les anticonvulsivants, le captopril, la chloroquine, la chlorpromazine, la cimétidine, le diltiazem, le lithium, la nitrofurantoïne, l'oméprazole, la phénytoïne, le millepertuis et les sulfamides.

Éruptions médicamenteuses fixes

• Ces cas se produisent lorsque les lésions réapparaissent dans la même zone lorsque le même médicament est administré.

• Les plaques sont circulaires, violacées et œdémateuses et elles se résolvent avec une hyperpigmentation maculaire. La période de latence est d'une demi-heure à huit heures après la prise du médicament. Des lésions péri-orales et péri-orbitaires peuvent survenir, mais les mains, les pieds et les organes génitaux sont les sites habituellement concernés.

• Les éruptions médicamenteuses fixes sont bien reconnues avec de nombreux médicaments, y compris les anticonvulsivants, l'aspirine et les AINS, les benzodiazépines, la cétirizine, la ciprofloxacine, la clarithromycine, la doxycycline, le fluconazole, l'hydroxyzine, la lamotrigine, la loratadine, le métronidazole, les contraceptifs oraux, les pénicillines, la phénytoïne, les sulfamides, les tétracyclines et le zolmitriptan.

Éruptions Médicamenteuses

© Jmarchn, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons

Syndromes d'hypersensibilité

Une véritable allergie peut survenir avec l'allopurinol, l'amitriptyline, la carbamazépine, la lamotrigine, la minocycline, les AINS, l'olanzapine, la phénytoïne, la spironolactone et la zidovudine.

Réactions lichénoïdes

Lesions are similar in appearance to lichen planus and there may be marked pruritus. They can accompany amlodipine, antimalarials, beta-blockers, captopril, diflunisal (now withdrawn), diltiazem, enalapril, furosemide, glimepiride, gold, leflunomide, penicillamine, phenothiazine, proton pump inhibitors, sildenafil, tetracycline, thiazides and ursodeoxycholic acid.

Réactions médicamenteuses du lupus

Contrairement à d'autres réactions médicamenteuses, le lupus a tendance à nécessiter une longue période d'exposition.⁷ It produces symptoms like lupus érythémateux systémique (LES) but with skin findings being uncommon, or drug-induced subacute cutaneous lupus erythematosus (SCLE), which is characterised by annular psoriasiform, non-scarring lesions in a typical pattern for photosensitivity.
Pour les effets du LES, l'hydralazine et la minocycline sont les plus connues. Pour le SCLE, l'hydrochlorothiazide est le plus courant.

Photosensibilité

Les coupables les plus courants sont les inhibiteurs de l'ECA, l'amiodarone, l'amlodipine, le célécoxib, la chlorpromazine et d'autres phénothiazines, le diltiazem, le furosémide, la lovastatine, la nifédipine, les quinolones, les sulfamides, les tétracyclines et les thiazides.

Urticaire

The most likely drugs to cause urticaire are bupropion, carbamazepine, chlordiazepoxide, fluoxetine, imipramine, lamotrigine, lithium, paroxetine and trazodone.

Vascularite

Vascularite is most likely with fluoxetine, paroxetine and trazodone.

Il existe de nombreuses autres réactions bien connues associées aux médicaments utilisés dans la chimiothérapie du cancer et la thérapie par cytokines. Une liste de ces problèmes ainsi qu'une liste plus complète d'autres réactions médicamenteuses peuvent être trouvées dans le lien Medscape sous 'Lectures complémentaires et références', ci-dessous.

La plupart des éruptions médicamenteuses sont désagréables plutôt que potentiellement mortelles. Il y en a deux qui méritent une mention spéciale.

Syndrome de Stevens-Johnson

See related separate article Syndrome de Stevens-Johnson.⁸ This is a much more serious drug eruption. It may be the result of malignancy in adults or viral infection in children but drugs should be considered as the potential culprit. It may be associated with allopurinol, anticonvulsants, aspirin and NSAIDS, carbamazepine, cimetidine, ciprofloxacin, codeine, diltiazem, erythromycin, furosemide, griseofulvin, indinavir, nitrogen mustard, penicillin, phenothiazines, phenytoin, ramipril, rifampicin, sulfonamides including co-trimoxazole and tetracyclines. Of these, sulfonamides are most often implicated.

Nécrolyse épidermique toxique

See separate article Nécrolyse Épidermique Toxique. Les agents responsables incluent l'allopurinol, les anticonvulsivants, l'aspirine et les AINS, l'isoniazide, les pénicillines, la phénytoïne, le prazosine, les sulfamides y compris le co-trimoxazole, les tétracyclines et la vancomycine. Le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique sont souvent causés par des infections, en particulier le virus de l'herpès simplex, mais, lorsqu'ils sont causés par des médicaments, il s'agit généralement de pénicillines ou de sulfamides.⁹

Les caractéristiques cliniques sont similaires dans toutes les causes :

• La réaction commence souvent par de la fièvre, un mal de gorge, des frissons, des maux de tête, des arthralgies, des vomissements, de la diarrhée et un malaise.

• Les lésions peuvent survenir n'importe où, mais affectent le plus souvent les paumes, les plantes des pieds, le dos des mains et les surfaces extenseurs. L'éruption peut être confinée à une seule zone du corps, le plus souvent le tronc. Il n'y a pas de prurit.

• L'atteinte buccale peut être suffisamment grave pour que les patients ne puissent ni manger ni boire.

• L'implication génito-urinaire entraîne une dysurie ou une incapacité à uriner.

• L'éruption peut commencer par des macules qui se transforment en papules, vésicules, bulles, plaques urticariennes ou érythème confluant.

• La lésion typique a l'apparence d'une cible, ce qui est considéré comme pathognomonique.

• Comme indiqué ci-dessus, la nécrolyse épidermique toxique est similaire mais plus sévère. Le décollement mucocutané est plus marqué et une plus grande surface est généralement impliquée.

• Les deux conditions nécessitent une admission à l'hôpital si ce n'est pas déjà fait. La perte de peau due à la nécrolyse épidermique toxique est mieux gérée dans une unité de brûlés.

• Les deux, mais surtout la nécrolyse épidermique toxique, peuvent entraîner des cicatrices, une grave déficience visuelle et même la mort.

• En général, aucune investigation spécifique n'est entreprise en soins primaires, à part retirer le médicament suspecté ou même plusieurs médicaments et surveiller l'amélioration.

• Les réactions sévères nécessitent une enquête immédiate dans les soins secondaires (voir 'Lignes directrices pour les références', ci-dessous).

• La numération formule sanguine (NFS) peut montrer une leucopénie, une thrombocytopénie et une éosinophilie chez les patients présentant des éruptions médicamenteuses graves.

• Dans les formes sévères de réactions, les tests de la fonction hépatique et rénale doivent être surveillés. En cas de vascularite, une radiographie thoracique et une analyse d'urine sont nécessaires.

• Deux échantillons de sang doivent être prélevés pour la tryptase des mastocytes après une réaction anaphylactique suspectée liée à un médicament.

• Dans les réponses de type lupus, les auto-anticorps peuvent être positifs. Les anticorps antihistone sont souvent trouvés dans le lupus érythémateux systémique induit par les médicaments, tandis que les anticorps anti-Ro/SS-A sont typiques du lupus cutané subaigu induit par les médicaments.¹⁰

• Les tests cutanés peuvent être dangereux. Ils sont généralement réservés aux allergies à la pénicilline/cephalosporine où ces médicaments jouent un rôle important dans la gestion des patients.¹¹

• Les tests épicutanés sont souvent de peu de valeur mais peuvent être utiles lorsque plusieurs médicaments sont suspectés.¹²

• Les tests de provocation orale peuvent être considérés comme la 'norme d'or', mais ils doivent être réalisés sous une stricte supervision.¹³

• Dans les cas chroniques, une biopsie peut être utile.

Bien que la compromission du système immunitaire atténue la réponse immunitaire, elle peut augmenter le risque de réactions indésirables. Une étude sur des patients séropositifs a rapporté une incidence de réactions indésirables graves aux médicaments antirétroviraux de 10 %.¹⁵ Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermolysis occurs in less than 0.5% of patients.

Causes courantes des réactions non immunologiques

Toutes les réactions aux médicaments ne sont pas d'origine immunologique.

• La réaction de Jarisch-Herxheimer classically occurs on starting penicillin for syphilis. It is due to the rapid destruction of spirochetes and the release of endotoxins from these organisms. It may occur if penicillin is given for another condition and it was not known that the patient had syphilis. If the reaction is to be anticipated, the diagnosis of syphilis having been made, it is usual to start steroids at a dose such as prednisolone 20 mg a day, a day before the first injection of penicillin and to tail off quite rapidly over the next few days. It is important to make the diagnosis and not to mistake it for allergy to penicillin and stop the antibiotic or syphilis will remain inadequately treated. This reaction may sometimes be seen with griseofulvin or ketoconazole given for dermatophyte infections and diethylcarbamazine treatment of onchocerciasis.

• La photosensibilité n'est pas une réaction immunologique. Elle peut être causée par la production de radicaux libres ou d'espèces réactives de l'oxygène. Il y a une sensibilité excessive aux coups de soleil. Les phénothiazines et la doxycycline sont souvent impliquées.

• Les antimétabolites provoquent presque invariablement certains effets indésirables tels que la perte de cheveux avec le cyclophosphamide.

• L'argyrie est l'accumulation d'argent provenant des sprays nasaux au nitrate d'argent. Elle provoque une décoloration bleu-gris de la peau et des ongles.

• L'aspirine et d'autres AINS peuvent agir directement sur les mastocytes et provoquer la libération d'histamine et d'autres médiateurs sans réaction immunologique. D'autres médicaments pouvant le faire incluent les produits de contraste pour rayons X, la cimétidine, la quinine, l'hydralazine, l'atropine, la vancomycine, la tubocurarine, les opiacés, les cytokines et même l'alcool.

• Idiosyncratic reactions are unpredictable. In slow acetylators, drugs such as isoniazid may accumulate and cause peripheral neuropathy. If a patient with infectious mononucleosis is given ampicillin or amoxicillin there will almost invariably be a rash and the patient will probably be incorrectly labelled as allergic to penicillin. Penicillin V is the drug of choice for streptococcal sore throat and l'amoxicilline ne doit pas être administrée pour les infections de la gorge, surtout chez les jeunes.

Dans les cas simples, retirez le médicament incriminé et, si l'état se résout comme prévu, notez que le patient a une réaction indésirable à ce médicament. Il peut ne pas être possible de conclure de manière définitive quel médicament, le cas échéant, était responsable et, bien que la prudence soit de mise, il est inapproprié d'être trop prompt à étiqueter les patients comme allergiques à un médicament spécifique. De nombreuses personnes ont probablement été à tort étiquetées comme allergiques à la pénicilline au fil des ans et se sont vu refuser un traitement sûr et efficace.

Cependant, ne pas noter une allergie peut être fatal. Tenir des dossiers précis est très important pour éviter qu'un patient ne reçoive un médicament après une réaction indésirable à celui-ci.

À condition qu'ils ne soient pas considérés comme faisant partie du problème, les antihistaminiques peuvent apporter un certain soulagement symptomatique.

Quelques scénarios cliniques spécifiques¹

• Les corticostéroïdes se sont révélés utiles pour le DRESS.¹⁶

• Les patients qui ont eu une réaction allergique légère aux AINS peuvent tolérer un inhibiteur sélectif de la COX-2. Ceux-ci doivent être commencés à la dose la plus faible possible.

• Les patients souffrant d'asthme et de polypes nasaux ont une forte incidence d'allergie liée aux AINS.

Directives de référence

La plupart des réactions médicamenteuses sont mineures et se résolvent d'elles-mêmes, mais certains signaux d'alerte doivent être notés et une admission ou une consultation spécialisée envisagée, notamment :

• Si le patient est systématiquement mal en point.

• Si l'éruption est étendue, elle pourrait évoluer vers une dermatite exfoliative grave.

• Détachement de la peau.

• Atteinte des muqueuses, y compris les yeux et les organes génitaux (peut suggérer le syndrome de Stevens-Johnson).

Les patients doivent être orientés vers une clinique spécialisée en toxicomanie s'ils ont eu :¹

• Une réaction anaphylactique suspectée.

• Une réaction cutanée sévère non immédiate (par exemple, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).

La plupart des cas se résolvent sans complications, mais il peut falloir 10 à 14 jours pour que l'éruption disparaisse. Les patients présentant des éruptions exanthémateuses auront une desquamation légère à mesure que l'éruption se résorbe.

Le syndrome de Stevens-Johnson a une mortalité d'environ 10 %, tandis que la nécrolyse épidermique toxique a une mortalité de 50 %.¹⁷