Lupus érythémateux disséminé

Qu'est-ce que le lupus érythémateux disséminé ?

Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune multisystémique, impliquant des mécanismes pathogéniques complexes, qui peut se manifester à tout âge. Il se manifeste le plus souvent chez les femmes en âge de procréer, bien que le LED soit de plus en plus souvent reconnu après l'âge de 40 ans, en particulier chez les Européens.¹

La maladie est sujette à des rechutes et à des rémissions, entraînant une morbidité considérable due aux poussées d'activité de la maladie et aux dommages accumulés, avec un risque accru de décès prématuré principalement dû à une infection ou à une maladie cardiovasculaire.¹

Le lupus érythémateux décrit l'éruption cutanée typique du LED et le terme systémique souligne la possibilité d'une atteinte de plusieurs organes. La cause du LED est inconnue.

Quelle est la fréquence du lupus érythémateux disséminé ? (épidémiologie)¹

• Le LED touche près de 1 personne sur 1 000 au Royaume-Uni.

• Les taux d'incidence les plus élevés sont observés chez les personnes d'origine afro-caribéenne, soit 31,4/100 000/an contre 6,7/100 000/an pour les personnes d'origine européenne blanche. L'âge moyen au moment du diagnostic est de 48,9 ans, mais il est plus bas chez les personnes d'origine africaine au Royaume-Uni et en Amérique du Nord.

• Il existe des preuves de l'augmentation de l'incidence du LED.²

Facteurs de risque

• Certains types d'antigènes leucocytaires humains DRB1 sont plus fréquents chez les patients atteints de LED - par exemple, DR3 et DR2.

• Les patients dont le gène du complément C4 est défectueux (allèle C4A nul) développent également une maladie de type lupique.

• Le soleil et la lumière ultraviolette ont été considérés comme des facteurs de causalité dans le développement du LED et des poussées, mais cette hypothèse n'est pas étayée par l'étude la plus récente.³

• Des virus, dont le virus d'Epstein-Barr, ont également été suspectés d'être à l'origine de cette maladie, mais les preuves sont insuffisantes.²

• Le tabagisme est un facteur de risque important pour le développement du LED. ²

• Les médicaments connus pour provoquer un lupus médicamenteux sont la chlorpromazine, la méthyldopa, l'hydralazine, l'isoniazide, la d-pénicillamine et la minocycline, mais il ne s'agit pas d'un véritable lupus érythémateux systémique.²

Symptômes du lupus érythémateux disséminé (présentation)

• Le LED est une maladie rémittente et récidivante, dont les présentations sont très variées.⁴⁵

• La maladie est généralement plus active chez les patients d'origine afro-caribéenne ou chez ceux qui ont été diagnostiqués plus jeunes.⁵

• Les lésions organiques sont plus fréquentes chez les hommes et les patients plus âgés.⁵

• Les symptômes et les signes sont souvent non spécifiques : fatigue (pouvant être grave et débilitante), malaise, fièvre, splénomégalie, lymphadénopathie, perte de poids, arthralgie et fatigue, ulcères buccaux, éruptions cutanées photosensibles, douleurs thoraciques pleurales, céphalées, paresthésies, sécheresse oculaire (kératoconjonctivite sicca) et buccale, phénomène de Raynaud, légère perte de cheveux et myalgie.

• Les symptômes du lupus peuvent aller de douleurs mineures et d'éruptions cutanées à une maladie potentiellement mortelle.

• Toute atteinte d'un organe majeur tend à se développer dans les cinq ans suivant l'apparition de la maladie.

• Arthralgie :

  • Les douleurs articulaires et musculaires sont fréquentes, souvent accompagnées d'une raideur matinale.

  • Le gonflement des articulations est inhabituel et l'arthrite est généralement non érosive.

  • Certains patients développent des déformations et des subluxations articulaires lorsque les tendons et les tissus mous péri-articulaires sont touchés (arthropathie de Jaccoud).

  • Une polyarthrite périphérique, symétrique et intermittente est typique.

• La fibromyalgie secondaire est fréquente.

• Le phénomène de Raynaud se produit chez environ un cinquième des patients, mais il est souvent bénin.

• Mucocutanée :

  • Éruption de photosensibilité.

  • La caractéristique classique est l'éruption malaire (papillon), souvent précipitée par la lumière du soleil. Elle est érythémateuse et peut être surélevée et prurigineuse. Elle épargne les plis nasogéniens :

    Lupus

    

    Doktorinternet, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons
    

  • Lupus érythémateux discoïde: peut survenir en l'absence de toute caractéristique systémique. Il a tendance à se manifester dans les zones exposées au soleil. Il est érythémateux, bien délimité et associé à une desquamation :
    

    Discoïde

    

    Leonard C. Sperling, M.D., COL, MC, USA, Département de dermatologie, Uniformed Services University, Public domain, via Wikimedia Commons

  • Les autres manifestations comprennent le livedo reticularis, l'alopécie diffuse ou parcellaire non cicatricielle et les éruptions vasculitiques. Les aphtes peuvent être larges, multiples et douloureux.

• Pulmonaire : pleurésie, alvéolite fibrosante, bronchiolite oblitérante. Les patients atteints du syndrome secondaire des antiphospholipides présentent un risque accru d'embolie pulmonaire.

• Cardiovasculaire : péricardite, hypertension, endocardite de Libman-Sacks, risque accru de maladie coronarienne.

• Rénale : la néphrite est souvent asymptomatique et est détectée par une protéinurie, une hématurie, une hypertension ou une élévation de l'urée ou de la créatinine sériques. La glomérulonéphrite est fréquente chez les patients atteints de lupus.

• Neuropsychiatrique : l'anxiété et la dépression sont fréquentes. Les patients peuvent également développer une psychose, des crises d'épilepsie, une neuropathie, une méningite et un syndrome cérébral organique.

• Le lupus peut être associé à presque toutes les manifestations neurologiques. Les accidents vasculaires cérébraux peuvent être dus à une vascularite ou à une thrombose associée au SAPL.

Classification du lupus érythémateux disséminé⁶

Le système de classification de l'American College of Rheumatology pour le LED suggère qu'une personne peut être classée comme atteinte de LED si elle présente au moins quatre des onze critères suivants (qui ne doivent pas nécessairement se produire en même temps mais peuvent être cumulés sur un certain nombre d'années) :

• Éruption malaire.

• Lupus discoïde.

• Photosensibilité.

• Ulcères buccaux ou nasopharyngés.

• Arthrite non érosive touchant au moins deux articulations périphériques.

• Pleurite ou péricardite.

• Atteinte rénale avec protéinurie persistante ou castes cellulaires.

• Crises d'épilepsie ou psychose.

• Trouble hématologique : anémie hémolytique ou le ucopénie ou lymphopénie ou thrombocytopénie.

• Trouble immunologique : anticorps anti-ADN ou anticorps anti-Sm ou antiphospholipides.

• Anticorps antinucléaires positifs.

Toutefois, le Systemic Lupus International Collaborating Clinic Index 2012 (SLICC-12) est plus sensible et peut permettre de classer les patients comme atteints de LED plus tôt dans l'évolution de la maladie.⁷

Diagnostic du lupus érythémateux disséminé (investigations)¹

Le LED est une maladie auto-immune multisystémique. Le diagnostic nécessite une combinaison de caractéristiques cliniques et la présence d'au moins une anomalie immunologique pertinente. En cas de suspicion clinique de lupus, il convient de procéder à des analyses de sang, y compris des marqueurs sérologiques.

• En cas de suspicion de LED, les examens de dépistage utiles sont l'analyse d'urine, la FBC, l'ESR ou la viscosité plasmatique et le facteur antinucléaire.

• Analyse d'urine: comme test initial pour la protéinurie/hématurie.

• FBC et ESR :

  • Une légère anémie normochrome normocytaire est fréquente. L'anémie chez les patients atteints de lupus peut être d'origine médicamenteuse ou due à une maladie chronique, mais elle est parfois due à une anémie hémolytique. Dans ce cas, il peut être nécessaire de vérifier les anticorps de Coombs, la numération des réticulocytes et les haptoglobines.

  • La leucopénie et la thrombocytopénie sont fréquentes mais peuvent également être dues à un traitement immunosuppresseur.

  • L'ESR est élevée mais la CRP peut être normale, sauf en cas d'infection intercurrente ou de sérosité.

• Sérologie :

  • Les anticorps antinucléaires (ANA) sont présents chez environ 95 % des patients atteints de LED. Si le test est négatif, la probabilité clinique que le patient soit atteint de LED est faible. Les anticorps antinucléaires sont présents chez environ 5 % de la population adulte et n'ont qu'une faible valeur diagnostique en l'absence de caractéristiques cliniques d'une maladie rhumatismale auto-immune.

  • La présence d'anticorps anti-DsDNA, de faibles taux de complément ou d'anticorps anti-Smith (Sm) est hautement prédictive d'un diagnostic de LED chez les patients présentant des caractéristiques cliniques pertinentes. Les anticorps anti-Ro/La et anti-RNP sont des marqueurs moins spécifiques du LED car ils sont présents dans d'autres troubles rhumatismaux auto-immuns ainsi que dans le LED.

  • Les anticorps antiphospholipides doivent être testés chez tous les patients atteints de lupus au départ, en particulier chez ceux qui ont des antécédents de grossesse ou d'événements thrombotiques artériels/veineux. Les tests de confirmation du syndrome des antiphospholipides sont l'anticoagulant lupique positif, les anticorps anti-cardiolipine (IgG, IgM) et/ou anti-bêta-2 glycoprotéine-1 (IgG, IgM) à deux reprises à au moins 12 semaines d'intervalle.

• D'autres examens dépendront de l'atteinte du système - par exemple, IRM cérébrale, échocardiographie, biopsie rénale.

• Les femmes atteintes de LED présentent un risque considérablement accru d'athérosclérose prématurée, et ce risque est indépendant des facteurs de risque cardiovasculaire établis. Il est donc essentiel de surveiller tous les facteurs de risque cardiovasculaire.

Maladies associées

• APLS.

• Syndromes de chevauchement : certains patients atteints de "lupus" n'ont pas le LED pur tel qu'il est décrit, mais présentent des caractéristiques de chevauchement avec d'autres maladies du tissu conjonctif, telles que la sclérodermie, la polymyosite, la polyarthrite rhumatoïde et le syndrome de Sjögren.

• Elles sont sujettes à d'autres affections auto-immunes telles que la thyroïdite. Elles présentent également une incidence plus élevée d'allergie aux médicaments et un risque accru d'infection.

• Les patients atteints de LED présentent également un risque accru de certaines autres comorbidités, notamment l'athérosclérose, l'hypertension, les dyslipidémies, le diabète, l'ostéoporose, la nécrose avasculaire et les tumeurs malignes (en particulier le lymphome non hodgkinien).⁸

Prise en charge du lupus érythémateux disséminé

Les patients ont souvent besoin de beaucoup de conseils sur leur pronostic individuel et leurs symptômes. Éviter autant que possible l'exposition au soleil et utiliser des écrans solaires. Identifier et traiter toute cause sous-jacente (par exemple, anémie, dépression) et encourager la pratique régulière d'exercices d'aérobic.

• Les douleurs articulaires et musculaires, les maux de tête et les douleurs thoraciques musculo-squelettiques répondent aux analgésiques simples et aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) - ces derniers doivent être utilisés avec prudence en raison des risques gastro-intestinaux, rénaux et cardiovasculaires.

• Lorsque l'analgésie simple et les AINS ne suffisent pas à contrôler les symptômes ou la maladie, un traitement supplémentaire est envisagé, en fonction des différents systèmes concernés :

  • Corticostéroïdes.

  • Hydroxychloroquine.

  • Le cyclophosphamide est réservé au traitement des maladies mettant en jeu le pronostic vital, en particulier la néphrite lupique, la vascularite et les maladies cérébrales.

  • Mycophénolate mofétil :⁹

    • Le mycophénolate mofétil peut conduire à une rémission complète de la maladie plus importante que le cyclophosphamide IV, avec un profil d'effets indésirables acceptable.

    • La calcineurine associée au mycophénolate mofétil à faible dose peut améliorer l'induction de la rémission de la maladie par rapport au cyclophosphamide IV.

    • L'azathioprine peut augmenter les rechutes de la maladie en tant que traitement d'entretien par rapport au mycophénolate mofétil.

  • L'azathioprine est utilisée comme agent d'épargne stéroïdienne. En tant qu'alternative au cyclophosphamide, l'azathioprine est beaucoup plus sûre mais probablement moins efficace, en particulier dans les cas de néphrite active. L'azathioprine prédispose aux infections, mais dans une moindre mesure que la cyclophosphamide ou la corticothérapie.

  • Le méthotrexate et la ciclosporine sont d'autres agents immunosuppresseurs utilisés dans les cas graves de LED.

  • La gammaglobuline et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes administrés par voie intraveineuse à haute dose ont un rôle à jouer dans la thrombocytopénie et la neutropénie auto-immunes. Les immunoglobulines intraveineuses sont de plus en plus utilisées dans le traitement du lupus résistant et ont également un rôle à jouer chez les patients qui ont une infection concomitante et un lupus actif, pour lesquels le traitement immunosuppresseur est souvent inapproprié.

• Le belimumab (modulateur de cytokines) inhibe l'activité du stimulateur des lymphocytes B. Le belimumab est autorisé comme traitement d'appoint chez les patients atteints d'un LED actif, contenant des auto-anticorps et présentant un degré élevé d'activité de la maladie en dépit d'un traitement standard.¹⁰

• Les antagonistes du TNF, le rituximab, l'abatacept, le tocilizumab et l'éculizumab sont d'autres "médicaments biologiques" qui ont été utilisés dans le traitement du LED résistant.¹¹

• Les patients gravement malades, dont le pronostic vital est engagé, peuvent subir un échange de plasma comme mesure d'attente jusqu'à ce que le traitement immunosuppresseur prenne effet.

• Les patients atteints de lupus devraient se voir proposer la vaccination contre la grippe ; ils ne devraient pas recevoir de vaccins vivants.

SLE neuropsychiatrique¹²

• Les glucocorticoïdes et le traitement immunosuppresseur sont indiqués lorsque l'on pense que le LED neuropsychiatrique reflète un processus inflammatoire (névrite optique, myélite transverse, neuropathie périphérique, crises d'épilepsie réfractaires, psychose ou état confusionnel aigu) et en présence d'une activité lupique généralisée.

• Des données de très faible qualité indiquent que le cyclophosphamide est plus efficace que la méthylprednisolone pour réduire les symptômes d'atteinte neuropsychiatrique dans le LED.¹³

• Un traitement antiplaquettaire/anticoagulant est indiqué lorsque les manifestations sont liées aux anticorps antiphospholipides, en particulier en cas de maladie cardiovasculaire thrombotique.

Recommandations de la British Society for Rheumatology¹

Prise en charge du LED léger

• Les traitements de la maladie légère ne menaçant pas les organes comprennent les médicaments modificateurs de la maladie que sont l'hydroxychloroquine et le méthotrexate, ainsi que de courtes séries d'AINS pour le contrôle des symptômes. Ces médicaments permettent d'éviter les corticostéroïdes ou d'en réduire la dose.

• La prednisolone à faible dose, jusqu'à 7,5 mg/jour ou moins, peut être nécessaire pour le traitement d'entretien. Des préparations topiques peuvent être utilisées pour les manifestations cutanées et des injections intra-articulaires pour l'arthrite.

• Les écrans solaires à indice élevé pour les UVA et les UVB sont importants dans la gestion et la prévention des lésions cutanées induites par les rayonnements UV. Les patients doivent également être informés de la nécessité d'éviter le soleil et de porter des vêtements de protection.

Prise en charge du LED modéré

• La prise en charge du LED modéré implique des doses plus élevées de prednisolone (jusqu'à 0,5 mg/kg/jour) ou l'utilisation de doses intramusculaires ou intraveineuses de méthylprednisolone.

• Les agents immunosuppresseurs sont souvent nécessaires pour contrôler la maladie active et sont des agents épargnant les stéroïdes. Ils peuvent également réduire le risque de dommages à long terme.

• Le méthotrexate, l'azathioprine, le mycophénolate mofétil, la ciclosporine et d'autres inhibiteurs de la calcineurine doivent être envisagés en cas d'arthrite, de maladie cutanée, de sérosité, de vascularite ou de cytopénie si l'hydroxychloroquine est insuffisante.

• Pour les cas réfractaires, le belimumab ou le rituximab peuvent être envisagés.

Prise en charge des cas graves de lupus érythémateux disséminé

• Les patients qui présentent un LED sévère avec des manifestations rénales et neuropsychiatriques doivent faire l'objet d'un examen approfondi afin d'exclure d'autres étiologies, y compris l'infection.

• Le traitement dépend de l'étiologie sous-jacente (inflammatoire et/ou thrombotique) et les patients doivent être traités en conséquence par immunosuppression et/ou anticoagulation.

• Les régimes immunosuppresseurs pour le LED actif sévère comprennent la méthylprednisolone IV ou la prednisolone orale à haute dose (jusqu'à 1 mg/kg/jour) pour induire une rémission, soit seuls, soit plus souvent dans le cadre d'un protocole de traitement avec un autre médicament immunosuppresseur.

• Le mycophénolate mofétil ou le cyclophosphamide sont utilisés dans la plupart des cas de néphrite lupique et en cas de maladie non rénale sévère réfractaire.

• Les thérapies biologiques belimumab ou rituximab peuvent être envisagées, au cas par cas, lorsque les patients n'ont pas eu recours à d'autres immunosuppresseurs en raison de leur inefficacité ou de leur intolérance.

• L'administration d'immunoglobulines intraveineuses et la plasmaphérèse peuvent être envisagées chez les patients présentant des cytopénies réfractaires, un purpura thrombocytopénique thrombotique, un état confusionnel aigu se détériorant rapidement et la variante catastrophique du syndrome des antiphospholipides.

Contraception, fertilité et grossesse

• Les hormones œstrogènes peuvent exacerber le lupus, mais la pilule contraceptive orale à faible dose d'œstrogènes peut être prescrite avec prudence, à condition qu'il n'y ait pas d'antécédents de migraine, d'hypertension ou de thrombose et que les anticorps anticardiolipine soient négatifs. Il existe cependant un risque accru de thrombose.

• La fertilité est normale et la grossesse est sans danger en cas de lupus léger ou stable. Dans le cas d'un lupus sévère, on conseillait auparavant d'éviter la grossesse, mais les traitements récents ont rendu la grossesse plus sûre, en particulier avec l'intervention d'une bonne équipe de médecine fœtale. Une maladie active augmente les risques de mauvais résultats pour la mère et le bébé.¹⁴

  • Toutes les patientes doivent continuer à prendre de l'hydroxychloroquine pendant la grossesse et l'allaitement, sauf contre-indication.

  • Le risque de pré-éclampsie est plus élevé et les personnes particulièrement exposées doivent commencer à prendre de l'aspirine au cours du premier trimestre.

  • La sulfasalazine et les agents immunosuppresseurs cyclosporine, azathioprine et tacrolimus sont compatibles avec la grossesse et sans danger pendant l'allaitement.

  • Le rituximab, le belimumab et d'autres agents biologiques peuvent être utilisés jusqu'à la conception et sont sans danger pendant l'allaitement.

  • Le cyclophosphamide, le léflunomide, le méthotrexate, le mycophénolate mofétil et la voclosporine doivent être arrêtés avant la grossesse et évités chez les femmes qui allaitent.

  • Les stéroïdes peuvent être utilisés en cas de poussée, à condition qu'ils soient administrés à la dose la plus faible possible pendant la durée la plus courte possible.

  • Les femmes présentant des anticorps anti-Ro et anti-La devront faire l'objet d'un dépistage fœtal pour détecter l'apparition d'un bloc cardiaque congénital complet.

  • Les complications comprennent les pertes de grossesse précoces récurrentes, la pré-éclampsie, le retard de croissance intra-utérin et l'accouchement prématuré. Chez les femmes atteintes de LED, le risque de perte de grossesse est deux fois plus élevé que chez les femmes non atteintes de LED.

  • Les femmes présentent un risque accru de thrombose, en particulier pendant la puerpéralité.

  • Les risques de grossesse sont fortement accrus en présence de lupus néphrétique, d'hypertension et de maladie active, en particulier au moment de la conception.

  • Une maladie rénale préexistante peut s'aggraver pendant la grossesse et l'hypertension peut être difficile à contrôler.

Pronostic¹

Bien que la survie du LED se soit améliorée au cours des 40 dernières années, les personnes atteintes de LED meurent encore des années plus tôt que la moyenne au Royaume-Uni.¹⁵

• Le taux de mortalité des patients atteints de LED est de 1,86 % par an.

• Le taux de mortalité standardisé des patients atteints de LED est 2,6 fois supérieur à celui des patients non atteints de LED.

• Environ un tiers des patients atteints de lupus érythémateux disséminé développent une néphrite lupique au Royaume-Uni. Les patients d'origine africaine ont tendance à présenter une néphrite lupique jeune au Royaume-Uni, comme aux États-Unis et ailleurs, et courent un risque considérable de développer une insuffisance rénale terminale (IRT) et de mourir prématurément.

• Dans une cohorte britannique, l'IRT est survenue chez 20 % des patients atteints de lupus néphrétique dans les 10 ans suivant le diagnostic et l'âge moyen du décès chez les patients atteints de lupus néphrétique était de 40,3 ans, avec une moyenne de 7,5 ans entre l'apparition du lupus néphrétique et le décès.

• Les causes de décès les plus fréquentes au Royaume-Uni sont les événements cardiovasculaires.