Médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie

Que sont les antirhumatismaux de fond ?

Les antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) sont un groupe de médicaments qui modifient l'issue ou l'évolution des affections inflammatoires.

Les indications comprennent¹

• Polyarthrite rhumatoïde (PR).

• Psoriasis.

• Rhumatisme psoriasique.

• Lupus érythémateux disséminé et maladies vasculaires.

• Arthrite juvénile idiopathique (AJI).

• Colite ulcéreuse.

• La maladie de Crohn.

• La spondylarthrite ankylosante.

• Granulomatose avec polyangéite.

L'utilisation des DMARD dans la polyarthrite rhumatoïde

Les ARMM sont les plus largement utilisés dans le traitement de la PR. Le traitement par DMARD doit être entamé dès que le diagnostic de PR est posé, et idéalement dans les trois mois qui suivent l'apparition de symptômes persistants.²

La prise en charge de la PR a radicalement changé en l'espace de 30 ans, à mesure que les preuves de l'efficacité des DMARD dans l'amélioration des résultats s'accumulaient.³ L'objectif est devenu la modification de la maladie plutôt que le seul contrôle des symptômes.

L'utilisation précoce des DMARD est désormais recommandée afin de réduire la progression de la maladie et l'invalidité à long terme. L'utilisation précoce de ces médicaments nécessite une orientation rapide des patients, en partie parce que l'instauration d'un traitement par DMARD est l'affaire des spécialistes des soins secondaires.

L'utilisation optimale de ces médicaments nécessite l'expérience d'un spécialiste et est compliquée, non seulement en raison de leur toxicité potentielle, mais aussi de la gamme et de la combinaison des médicaments utilisés. Bien que les DMARD soient essentiels et constituent la première ligne de traitement, ils doivent faire partie d'une gamme de traitements relevant de différentes disciplines professionnelles. Pour plus de détails, voir l'article séparé sur la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde.

D'une manière générale, les DMARD agissent sur la réponse immunitaire ou suppriment le processus pathologique. Outre l'amélioration des symptômes et des signes de la maladie articulaire, ils peuvent également améliorer les manifestations extra-articulaires des affections qu'ils traitent.

Les dispositions relatives au partage des soins (entre les soins primaires et secondaires) et au suivi des patients traités avec des DMARD sont basées sur des protocoles convenus au niveau local.

Une fois qu'un patient est stabilisé sous DMARD, il peut être demandé aux médecins généralistes de poursuivre la prescription et le suivi dans le cadre d'un protocole de soins partagés convenu. La plupart des ARMM nécessitent un contrôle régulier des analyses de sang. Les exigences individuelles en matière de surveillance sont abordées dans la section correspondante ci-dessous.

Types de médicaments antirhumatismaux de fond¹⁴

D'une manière générale, les DMARD sont classés en plusieurs catégories :

DMARD conventionnels (cDMARD) ou DMARD non biologiques

Les cDMARD ( méthotrexate oral, léflunomide ou sulfasalazine) restent le traitement de première intention. Le sulfate d'hydroxychloroquine, un ARMM faible, est une alternative pour les patients atteints de PR légère. Les anciens DMARD conventionnels tels que l'aurothiomalate de sodium (or), l'azathioprine, la ciclosporine et la pénicillamine ne sont plus couramment utilisés dans la pratique.

DMARD biologiques et synthétiques ciblés

Ils sont utilisés dans les cas graves où un traitement intensif avec des cDMARD n'a pas permis de supprimer la maladie, et peuvent être administrés en association avec un cDMARD. Les produits biologiques comprennent :

• Agents du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) - tels que l'adalimumab, le certolizumab pegol, l'étanercept, le golimumab et l'infliximab.

• Autres agents biologiques, notamment abatacept, sarilumab et tocilizumab.

• Les DMARD synthétiques ciblés (ts) - les inhibiteurs de Janus kinase (Jak) tofacitinib et baricitinib.

Principes généraux d'utilisation des antirhumatismaux modificateurs de la maladie¹⁵⁶

• L'instauration des DMARD et la stabilisation de la maladie doivent être confiées à un spécialiste, mais les médecins généralistes peuvent ensuite être invités à assurer le suivi et à prescrire des médicaments. Cela doit toujours se faire sur la base d'un protocole écrit de soins partagés. Chaque médicament a des exigences différentes et les protocoles nationaux et locaux peuvent varier.

• Tous les DMARD autres que l'hydroxychloroquine nécessitent des analyses de sang régulières. Les DMARD sont souvent administrés en association avec d'autres DMARD. Si une personne prend plus d'un médicament, il convient de surveiller à intervalles réguliers celui qui nécessite les analyses de sang les plus fréquentes. Les tendances peuvent être aussi importantes que les valeurs absolues.

• Attention aux interactions avec d'autres médicaments.

• Les personnes sous DMARD sont plus sujettes aux infections et à leurs complications. Le risque de toxicité est également plus élevé en cas de maladie intercurrente, en particulier lorsque la fonction rénale est affectée.

• Les vaccins vivants (par exemple, ROR, typhoïde orale, fièvre jaune) sont contre-indiqués pour les personnes sous ARMM, mais il est possible d'administrer systématiquement des vaccins non vivants contre les infections courantes. Le vaccin antigrippal doit être administré chaque année et le vaccin antipneumococcique avant l'instauration de l'ARMM, puis tous les dix ans (ou tous les cinq ans si le traitement a été instauré après l'ARMM). Les personnes âgées de plus de 50 ans doivent être vaccinées contre l'herpès zoster avant de commencer un traitement biologique DMARD s'il n'y a pas de contre-indications (comme l'utilisation récente de stéroïdes ou de certains cDMARD). La vaccination contre la varicelle et le zona peut également être proposée en l'absence d'antécédents de varicelle et si le test de détection des anticorps est négatif. Les deux vaccins contre le zona sont vivants et ne peuvent être administrés que dans certaines circonstances aux personnes sous ARMM - cela dépend de la classe de l'ARMM et de la dose dans certains cas - consultez un spécialiste ou les directives de la British Society for Rheumatology citées plus haut.

• Les personnes sous DMARD doivent être informées des effets indésirables potentiels et savoir à qui s'adresser en cas d'apparition de ces effets.

• Il est conseillé aux spécialistes de procéder au dépistage de la tuberculose, de l'hépatite B, de l'hépatite C et du VIH en présence de facteurs de risque avant d'entamer un traitement biologique DMARD. D'autres examens généraux de base sont également nécessaires, et ces médicaments ne sont pas administrés pendant une infection active.

• Le choix du premier agent ou de la première combinaison d'agents doit être basé sur une analyse risques/bénéfices pour chaque patient, conformément aux recommandations du National Institute for Health and Care Excellence (NICE) et aux lignes directrices spécialisées. En général, ces médicaments ne sont pas prescrits pendant la grossesse ou l'allaitement. Les connaissances sur les effets indésirables dans ces situations sont limitées ; cependant, certains sont considérés comme sûrs, et la British Society of Rheumatology a publié des lignes directrices avec des recommandations spécifiques pour les spécialistes.⁷

• Les personnes sous DMARD biologique doivent être examinées dans un service spécialisé au moins une fois tous les six mois.

Il existe aujourd'hui un large éventail d'ARMM et le non-spécialiste ne peut espérer les connaître tous. Il est donc important de se familiariser avec les informations du protocole de soins partagés pour chaque patient sous DMARD afin de prescrire en toute sécurité. Quelques précisions sur les DMARD les plus couramment utilisés :

• Le méthotrexate est généralement utilisé en première intention, en particulier dans la PR, et la plupart des médecins généralistes seront donc amenés à le prescrire ou à le contrôler. Le méthotrexate est généralement administré une fois par semaine, et non par jour. L'acide folique est généralement coprescrit (également une fois par semaine) afin de réduire la toxicité et les effets indésirables. Les exigences en matière de surveillance sont énumérées ci-dessous.

• L'hydroxychloroquine ne nécessite pas d'analyses sanguines régulières, mais les personnes qui en prennent doivent subir un examen ophtalmologique de base dans un service ophtalmologique hospitalier, idéalement avec une photographie de la rétine en couleur et une tomographie par cohérence optique dans le domaine spectral (SD-OCT) de la macula. Après cinq ans de traitement, les patients doivent être orientés vers un nouvel examen clinique annuel à l'hôpital.⁸ Cela s'explique par le risque de rétinopathie lié à ce médicament, dont la prévalence chez les patients traités à long terme est d'environ 7,5 %. Cette prévalence dépend de la dose et de la durée d'utilisation, mais peut atteindre 20 à 50 % après 20 ans de traitement. Le seul moyen de prévenir d'autres dommages, s'ils sont détectés, est d'arrêter le médicament. Le risque est plus élevé si la personne prend également du tamoxifène ou si sa fonction rénale est réduite.

• L'or est administré sous forme d'aurothiomalate de sodium par injection intramusculaire profonde et la zone est massée délicatement. Une dose test doit être administrée, suivie de doses à intervalles hebdomadaires jusqu'à ce qu'une rémission soit constatée. Chez les patients qui réagissent, l'intervalle entre les injections est ensuite progressivement augmenté jusqu'à quatre semaines et le traitement est poursuivi jusqu'à cinq ans après la rémission complète.⁴

• Les recommandations du NICE autorisent l'utilisation de nombreux DMARD biologiques pour la PR lorsque la maladie est grave, qu'elle n'a pas répondu à un traitement intensif avec une combinaison de cDMARD et que les entreprises les fournissent dans le cadre des programmes d'accès pour les patients, et définissent l'ordre dans lequel ils doivent être essayés. Voir également Prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde et NICE Pathways 'Drug treatment for rheumatoid arthritis' (Traitement médicamenteux de la polyarthrite rhumatoïde).⁹

Surveillance¹⁴

L'utilisation des DMARD est limitée par des effets secondaires potentiellement graves, et les patients qui prennent ces médicaments doivent donc faire l'objet d'un suivi régulier, comme indiqué dans le tableau ci-dessous. Il convient de noter que, si les valeurs absolues sont des indicateurs utiles, les tendances sont également importantes. Ainsi, toute baisse rapide ou tendance constante à la baisse d'un paramètre justifie une vigilance accrue. Les exigences et le plan de surveillance doivent être définis dans le protocole de soins partagés écrit pour chaque patient.

Le tableau suivant est donné à titre indicatif, mais il convient de toujours suivre les protocoles de surveillance locaux.

Exigences en matière de surveillance des DMARD

En plus des tendances inquiétantes, les résultats sanguins qui devraient donner lieu à une discussion immédiate avec l'équipe de spécialistes tout en suspendant l'administration du DMARD sont les suivants :

• WBC <3.5 x 10⁹/L.

• Neutrophils <1.6 x 10⁹/L.

• Eosinophiles >0,5 x^109/L.

• MCV >105 fL.

• Platelets <140 x 10⁹/L.

• Creatinine increase of >30% over one year and/or calculated GFR <60 mL/min. (Repeat after one week and if reduction in renal function still present, discuss with specialist.)

• ALT et/ou AST >100 U/L.

• Diminution inexpliquée de l'albumine inférieure à 30 g/L.

• Protéines urinaires 2+ ou plus en l'absence d'infection urinaire.

Complications des antirhumatismaux modificateurs de la maladie¹

Bien que certains aient une tendance plus marquée que d'autres, tous les DMARD sont susceptibles de provoquer une myélosuppression. Nombre d'entre eux provoquent également une toxicité rénale ou hépatique, des problèmes pulmonaires, des éruptions cutanées ou des troubles gastro-intestinaux. Les médicaments anti-TNF peuvent augmenter le risque de cancer de la peau ; les preuves sont contradictoires. Les patients doivent être informés de la nécessité de se protéger du soleil, de surveiller leur peau et de signaler rapidement toute nouvelle lésion cutanée persistante.⁶

Il n'existe aucune preuve concluante d'un risque accru de tumeurs solides ou d'affections lymphoprolifératives avec les DMARD biologiques, mais une surveillance est en cours car il s'agit d'une classe de médicaments relativement nouvelle. Le traitement anti-TNF peut potentiellement aggraver ou provoquer une maladie démyélinisante et n'est pas utilisé chez les personnes ayant des antécédents de sclérose en plaques, et est interrompu en cas de démyélinisation.

Les patients doivent être avertis qu'ils doivent signaler tout symptôme ou signe de troubles sanguins, de toxicité hépatique ou de problèmes respiratoires tels que ceux décrits ci-dessous :

• Maux de gorge.

• Fièvre et autres signes d'infection.

• Saignements ou ecchymoses inattendus.

• Purpura et éruptions cutanées.

• Aphtes.

• Toux ou essoufflement.

• Neuropathie périphérique.

• Nausées ou vomissements.

• Douleur abdominale.

• Urine foncée.

Si une personne sous DMARD présente l'un de ces symptômes, il convient de consulter d'urgence un spécialiste et d'envisager l'arrêt du traitement.

Si une personne sous DMARD biologique présente l'un des symptômes suivants, le médicament doit être arrêté et la personne doit être adressée d'urgence à un rhumatologue :

• Symptômes d'une éventuelle tuberculose (toux, hémoptysie ou perte de poids).

• Signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque, ou aggravation de l'insuffisance cardiaque.

• Symptômes d'une éventuelle pneumopathie interstitielle (tels que l'essoufflement ou la toux sèche).

• Éruptions cutanées.

• Douleur abdominale sévère ou changement inexpliqué des habitudes intestinales accompagné de fièvre.