Acidémie glutarique

Synonymes : acidurie glutarique, déficit en glutaryl-CoA déshydrogénase (AG de type I), déficit en flavoprotéine de transport d'électrons et déficit en oxoréductase de flavoprotéine de transport d'électrons (tous deux AG de type II), déficit en Acyl-CoA déshydrogénase multiple (MADD - synonyme d'AG de type II), déficit en glutaryl-CoA oxydase (AG de type III)

Les acidémies glutariques (AG) sont des erreurs innées rares du métabolisme. Elles sont causées par un groupe hétérogène de mutations qui altèrent le métabolisme mitochondrial (types I et II) ou peroxysomal (type III). La glutaryl-CoA déshydrogénase (déficiente dans l'AG de type I) joue un rôle clé dans le métabolisme de la lysine, de l'hydryoxylysine et du tryptophane. Les enzymes affectées dans l'AG de type II sont intimement impliquées dans le métabolisme des acides gras, des acides aminés et de la choline. Les peroxysomes sont des organites ubiquitaires à membrane unique responsables de la séquestration et de l'activité d'enzymes métaboliques clés, présents dans presque toutes les cellules eucaryotes. Ils jouent un rôle important dans le métabolisme des acides gras à longue et très longue chaîne, la biosynthèse des plasmalogènes, la synthèse du cholestérol, la synthèse des acides biliaires, le métabolisme des acides aminés et le métabolisme des purines.¹

Épidémiologie

• Type I - très rare. En République d'Irlande, 21 patients ont été identifiés sur une période de 16 ans.² Forte incidence dans la communauté amish aux États-Unis (fréquence des porteurs d'environ 10 %).³

• Type II - extrêmement rare. Il n'existe pas de chiffres fiables concernant la population.

• Type III - extrêmement rare. Une poignée de cas ont été rapportés.

Présentation

Type I⁴

• La présentation la plus précoce chez les nouveau-nés est la macrocéphalie microencéphalique (petit cerveau dans une grosse tête), qui entraîne une rupture des veines ponts intracérébrales ; cela peut conduire à un hématome sous-dural et à une hémorragie rétinienne chez les nouveau-nés.

• Le retard de croissance, l'hypotonie et l'hypoglycémie sont d'autres caractéristiques de la maladie.

• Elle peut endommager les ganglions de la base. La nécrose striatale aiguë chez le nourrisson est la principale cause de morbidité associée à cette affection. La lésion ressemble à un accident vasculaire cérébral par son évolution soudaine et son aspect tomodensitométrique. Elle entraîne une dystonie sévère et une athétose progressive pouvant provoquer des complications oromotrices, gastro-œsophagiennes, squelettiques et respiratoires. Lorsque le putamen est endommagé, il provoque un arrêt comportemental d'apparition brutale.

• La diplégie spastique et la paralysie cérébrale sont des modes de présentation possibles.

• Une carence secondaire en carnitine peut provoquer des épisodes d'encéphalopathie déclenchés par une infection ou un jeûne, qui peuvent se manifester par une léthargie, des crises d'épilepsie, une apnée, une hypotonie, une hépatomégalie et une insuffisance cardiaque.⁵

• Bien qu'il s'agisse généralement d'une maladie infantile, certains patients semblent présenter des formes plus légères de la maladie à un stade plus avancé de l'enfance. L'intolérance à l'effort, l'hypoglycémie et les crises d'épilepsie peuvent être des caractéristiques de la maladie chez les patients plus âgés.

Type II

• Peut provoquer une acidose néonatale grave ou mortelle avec une haleine chargée, souvent décrite comme similaire à l'odeur des pieds en sueur.

• Il y a généralement une propension à l'hypoglycémie épisodique dans la petite enfance et l'enfance, avec une hypotonie musculaire et/ou une détresse respiratoire.

• Une infiltration graisseuse et des lésions du foie sont souvent présentes.

• Peut se présenter sous la forme d'une dysmorphie ou d'anomalies rénales ou cardiaques.

• La gravité est très variable et certains patients peuvent ne pas présenter de symptômes avant l'adolescence, lorsque des problèmes musculaires, tels que la myopathie proximale, sont le mode de présentation habituel.⁶

Type III

• Se présente de manière variable en fonction de la cause particulière du problème génétique (la maladie semble être causée par des anomalies chromosomiques et peut coexister avec d'autres maladies telles que la thalassémie).

• Un retard de croissance, une dysmorphie, des troubles intestinaux et un dysfonctionnement de la thyroïde sont quelques-uns des modes de présentation possibles de cette maladie très rare.

Diagnostic différentiel

• Un grand nombre d'autres erreurs innées ou acquises du métabolisme peuvent provoquer des symptômes et des troubles biochimiques similaires. Une analyse spécialisée des informations biochimiques et génétiques est nécessaire pour faire la distinction entre les nombreuses possibilités.

• Dans certains cas d'AG de type I, la maltraitance des enfants peut être initialement suspectée en raison de la présence d'hémorragies intracérébrales, ce qui fait penser au syndrome du bébé secoué.

Enquêtes

• Les taux sanguins et urinaires de glutarate et de 3-hydroxyglutarate sont manifestement élevés dans tous les types d'AG, comme le montre le dosage direct ou la chromatographie gaz-liquide.

• Les taux sanguins de carnitine et d'acylcarnitine sont également faibles.

• L'AG de type II se caractérise par la présence d'une série d'acides organiques anormaux dans le sang et l'urine.

• Une biopsie du muscle et du foie peut être nécessaire.

• La réponse biochimique à la riboflavine et à la charge en carnitine ou en lysine peut aider à poser le diagnostic.

• L'estimation de l'activité enzymatique dans des fibroblastes en culture peut être utilisée.⁷

Gestion

• Les piliers de la thérapie améliorative sont une manipulation diététique soigneuse, un traitement à la riboflavine et une supplémentation en L-carnitine. Cela permet d'améliorer la fonction enzymatique et de surmonter les séquelles de la carence secondaire en carnitine.

• L'identification précoce, en particulier de l'AG de type I, est cruciale pour que cette thérapie puisse être administrée avant l'apparition des lésions neurologiques, qui sont irréversibles.

• Une prise en charge hautement spécialisée des épisodes de maladie ou d'anesthésie est nécessaire dans l'AG de type I pour prévenir les lésions neurologiques aiguës ou les crises d'encéphalopathie.

Complications

• Hypoglycémie

• Faiblesse musculaire ou dystonie

• Lésions des ganglions de la base

• Diplégie spastique et paralysie cérébrale

• Collections de liquide et de sang dans le crâne dues à la rupture d'une veine pontante

• Acidose métabolique aiguë ou chronique

• Lésions du foie

• Encéphalopathie épisodique

• Maladie grave et décès

Pronostic

• Dans le cas de l'AG de type I, les perspectives à long terme sont plutôt médiocres, la mort ou un handicap grave étant une issue probable avant l'âge adulte dans la plupart des cas.

• Les résultats individuels sont très variables en fonction du degré d'expression phénotypique des anomalies génétiques hétérogènes.

• Une reconnaissance plus précoce de la maladie, en particulier dans les groupes à haut risque tels que les Amish, associée à un traitement spécialisé avancé, améliore la situation en termes de survie et d'invalidité.

• Le pronostic de l'AG de type II est faible chez les enfants atteints, mais certains cas ont bien réagi au traitement à la riboflavine.

• L'AG de type III a un pronostic grave, le décès pendant la période néonatale ou la petite enfance étant l'issue habituelle.

La prévention

• Il est possible de dépister la forme de type I de la maladie chez les nouveau-nés en analysant par spectrométrie de masse en tandem le sang prélevé par piqûre au talon qui est systématiquement utilisé pour dépister d'autres erreurs innées du métabolisme.

• Cette technique est employée dans les populations à haut risque, telles que les Amish, et peut contribuer à réduire le fardeau des maladies neurologiques causées par la maladie, grâce à l'instauration d'une manipulation et d'une supplémentation alimentaires précoces.⁸

• Le dépistage à l'échelle de la population n'est pas utilisé actuellement en raison de la rareté de l'affection.