Polyglobulie (Polycythaemia vera)

Synonymes : polyglobulie rubra vera, pléthore vera, polyglobulie primaire, maladie d'Osler-Vaquez

Qu'est-ce que la polyglobulie vera ?

La polyglobulie vera (PV) est une maladie clonale des cellules souches/progénitrices hématopoïétiques. Elle se manifeste par une expansion de la masse des globules rouges. Il s'agit du néoplasme myéloprolifératif chronique le plus fréquent. Dans la quasi-totalité des cas, elle est caractérisée par une mutation ponctuelle V617F dans l'exon 14 de JAK2 ou, plus rarement, par des mutations dans l'exon 12.¹

La PV se caractérise par des symptômes prononcés, notamment la fatigue, le prurit et la splénomégalie symptomatique, ainsi que par un risque accru de thrombose et un potentiel d'évolution vers la myélofibrose et la leucémie myéloïde aiguë secondaire.²

Quelle est la fréquence de la polyglobulie vera ? (Epidémiologie)

• La polyglobulie est rare :³

  • Des études basées sur des registres de l'Union européenne suggèrent une incidence comprise entre 0,4 et 2,8 pour 100 000 par an.

  • Une vaste étude portant sur les données des plans de santé américains a estimé que la prévalence était de 44 à 57 pour 100 000.

• L'âge médian au moment du diagnostic est compris entre 65 et 74 ans.⁴

• Les cas familiaux sont très rares et se présentent généralement chez des patients âgés.⁵

Symptômes de la polyglobulie vera³

La maladie commence par le stade pléthorique et évolue ensuite vers le stade de l'épuisement.

• Elle peut être découverte à l'occasion d'une numération sanguine de routine chez une personne ne présentant aucun symptôme connexe ou se plaignant de manière non spécifique de léthargie et de fatigue.

• Les événements thrombotiques sont la principale cause de morbidité et de mortalité dans la polyglobulie. Environ un tiers des patients présentent des symptômes dus à une thrombose. Les trois quarts de ces thromboses sont des thromboses artérielles et un quart des thromboses veineuses. Les caractéristiques comprennent l'accident vasculaire cérébral, l'infarctus du myocarde, la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire.⁶

• Environ 30 % des patients se plaignent de maux de tête, de vertiges et de sueurs, par ordre décroissant de fréquence.

• Syndrome de Budd-Chiari:
  

  • Elle survient dans environ 2 à 10 % des cas de PV, mais lorsqu'elle se produit, elle doit toujours éveiller les soupçons. Il peut s'agir d'un stade précoce de la maladie, avant que l'hémoglobine ne soit nettement augmentée, et cela se développe plus tard.

  • La thrombose des veines hépatiques ou spléniques peut être méconnue mais provoquer une hypertension portale.

• L'ulcération gastroduodénale est également plus fréquente en cas de PV.

• Les saignements des gencives ou les ecchymoses faciles sont généralement bénins, mais les hémorragies gastro-intestinales peuvent être plus graves.

• Le prurit est fréquent et touche jusqu'à 85 % des personnes atteintes de PV.⁶

• Moins de 5 % des patients souffrent d'érythromélalgie :
  

  • Il s'agit d'érythème, de chaleur, de douleur et parfois même d'infarctus des extrémités distales.

  • Les mains et les pieds présentent une sensation de brûlure douloureuse. Elle survient également en cas de thrombocythémie, ce qui suggère qu'un taux élevé de plaquettes est important.

• Un petit nombre d'entre eux peuvent présenter un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive, des caractéristiques de compression de la colonne vertébrale dues à l'hématopoïèse extramédullaire ou une goutte due à l'augmentation du renouvellement cellulaire.

La polyglobulie est peu fréquente chez les femmes en âge de procréer, puisqu'elle touche moins de 0 à 3 personnes sur 100 000. Cependant, la grossesse est un état prothrombotique avec un risque accru de thromboembolie chez les patientes atteintes de polyglobulie. Par conséquent, il existe un risque significatif de complications obstétriques, telles que la perte fœtale à tous les trimestres, le retard de croissance intra-utérin, la prématurité, la thromboembolie maternelle et l'hémorragie.⁶

Examen

• Le patient peut avoir l'air pléthorique avec un teint rougeâtre. Le risque de cyanose est plus élevé en cas d'hémoglobine élevée.

• La splénomégalie n'est pas rare (présente chez environ 75 % des patients au moment du diagnostic).

• La sensibilité du sternum peut indiquer une transformation en leucémie myéloïde aiguë.

• L'hypertension est fréquente chez les patients atteints de PV.

Critères de diagnostic⁷

La révision de 2016 de la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a apporté des changements majeurs aux critères de diagnostic, les seuils d'hémoglobine et d'hématocrite ayant été abaissés à 165 g/l et 49 % pour les hommes, et 160 g/l et 48 % pour les femmes, respectivement. La principale raison qui a conduit à ces changements est la reconnaissance de la "PV masquée", dont l'issue est moins bonne, probablement en raison de diagnostics manqués ou retardés et d'une intensité de traitement plus faible.

• Critères majeurs :

  • Hb >16,5 g/dL chez les hommes/Hb >16,0 g/dL chez les femmes, ou Hct >49% chez les hommes/Hct >48% chez les femmes, ou augmentation de la masse des globules rouges.

  • Biopsie de la moelle osseuse montrant une hypercellularité pour l'âge avec une croissance trilinéaire (panmyélose) comprenant une prolifération érythroïde, granulocytaire et mégacaryocytaire proéminente avec des mégacaryocytes matures pléomorphes (différences de taille).

  • Présence d'une mutation de l'exon 12 de JAK2V617F ou de JAK2.

• Critère mineur :

  • Taux d'érythropoïétine sérique subnormal.

Critères requis pour le diagnostic : les trois critères majeurs ou les deux premiers critères majeurs et le critère mineur.

Diagnostic différentiel³

Il est important de distinguer trois causes d'élévation du taux d'hémoglobine :

• Dans le premier cas, le volume des globules rouges est normal mais le volume circulant est réduit :
  

  • La polyglobulie relative se caractérise par une diminution du volume plasmatique qui entraîne une augmentation apparente de la masse des globules rouges. Toute condition entraînant une perte de liquide, telle que toute cause de déshydratation et les brûlures graves, se traduira par une polyglobulie relative.⁸

• Dans les deux autres cas, le volume circulant est normal ou augmenté, mais la masse des globules rouges est élevée :
  

  • Polyglobulie essentielle :
    

    • Généralement PV, mais une condition génétique a été décrite dans laquelle la réactivité à l'érythropoïétine est excessive.

  • Polyglobulie secondaire :
    

    • Est due à une hypoxie entraînant la libération d'érythropoïétine, comme dans le syndrome d'Eisenmenger, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou le tabagisme.

    • Elle peut également résulter d'une production anormale d'érythropoïétine, comme dans le cas du carcinome rénal à cellules claires, de la tumeur de Wilms, du carcinome hépatocellulaire, de l'hémangiome cérébelleux et, occasionnellement, des myomes utérins.

    • D'autres tumeurs ont été signalées comme produisant de l'érythropoïétine ou une substance similaire.

    • La leucémie myélogène chronique peut être cliniquement impossible à distinguer de la polyglobulie, bien que la thrombose soit beaucoup moins fréquente dans le cas de la LMC. Le diagnostic est confirmé par la recherche de la translocation du chromosome 9;22 de Philadelphie ou de son produit de fusion, BCR-ABL.

Enquête³

• Examens sanguins initiaux :
  

  • La numération formule sanguine (FBC) dans la polyglobulie secondaire montrera non seulement un taux d'hémoglobine et un volume de globules rouges élevés, mais aussi un taux de globules blancs et de plaquettes élevé. Dans la polyglobulie secondaire, seuls les globules rouges sont élevés.

  • La ferritine est souvent basse dans la polyglobulie primaire en raison d'une demande accrue en fer. Dans les causes secondaires, elle est généralement normale...

• Radiologie :
  

  • Les radio-isotopes peuvent être utilisés pour mesurer les volumes circulants. Les globules rouges peuvent être marqués au 51Cr et l'albumine au 131I. Cette méthode est coûteuse, nécessite des compétences et n'est pas largement disponible.

  • La tomodensitométrie, l'IRM ou l'échographie de l'abdomen peuvent révéler une hypertrophie de la rate, comme c'est souvent le cas dans la PV. Il doit également rechercher des anomalies du système rénal.

• Moelle osseuse et aspiration :
  

  • Tendance à être hypercellulaire dans les PV.

  • Dans la phase pléthorique, le frottis sanguin montre des érythrocytes normaux, une neutrophilie variable avec des myélocytes, des métamyélocytes et des degrés variables d'immaturité, une basophilie et une augmentation du nombre de plaquettes.

  • Au cours de la phase d'épuisement, le frottis sanguin montre d'abondantes cellules en goutte d'eau, une leucocytose et une thrombocytose.

  • En général, les résultats ne sont pas spécifiques à la PV. La moelle osseuse peut être normale en cas de PV.

• Les taux sériques d'érythropoïétine sont souvent faibles dans la PV. Cela permet de différencier l'érythrocytose secondaire et la pseudo-érythrocytose de la PV, mais il y a un chevauchement dans les taux trouvés et cela ne permet pas de différencier de manière fiable.

• Études cytogénétiques. Un test anormal est utile, mais un test normal n'exclut pas le PV.

• Les tests clonaux (utilisant les marqueurs de la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)) ne sont généralement pas disponibles pour un usage clinique. Même s'ils étaient disponibles, ils ne sont utiles que chez les femmes.

Test JAK2³

Avec le développement de nouvelles techniques de détection de la mutation V617F de la Janus kinase 2 (JAK2), celle-ci pourrait devenir un marqueur cliniquement utile de la PV. Elle a été recommandée comme marqueur diagnostique.

Une PV JAK2-positive est diagnostiquée si

• La mutation JAK2 est identifiée ; et

• L'hématocrite est supérieur à 0,48 chez les femmes ou à 0,52 chez les hommes, ou la masse des globules rouges est supérieure de 25 % à la normale.

Une PV JAK2-négative est diagnostiquée si

• La mutation JAK2 n'est pas identifiée ; et

• L'hématocrite est supérieur à 0,56 chez les femmes ou à 0,60 chez les hommes, ou la masse des globules rouges est supérieure de 25 % à la normale ; et

• Il n'y a pas de cause secondaire identifiable pour la polyglobulie ; et soit
  

  • Il y a une splénomégalie palpable ou la présence d'une anomalie génétique acquise dans les cellules souches hématopoïétiques ou les deux ; ou

  • Deux des caractéristiques cliniques suivantes sont identifiées : une augmentation anormale du nombre de plaquettes, une augmentation anormale du nombre de neutrophiles, des signes radiologiques de splénomégalie et un taux anormalement bas d'érythropoïétine sérique.

Traitement et prise en charge de la polyglobulie vera^{9 10 11}

La pierre angulaire du traitement des patients à faible risque reste le contrôle strict des facteurs de risque cardiovasculaire, l'utilisation de la phlébotomie et de l'aspirine à faible dose. Les patients à plus haut risque doivent également recevoir des traitements cytoréducteurs. L'hydroxycarbamide et l'interféron alfa représentent les options standard de première ligne pour les patients à haut risque nouvellement diagnostiqués.

Pour les patients qui échouent au traitement cytoréducteur de première intention (hydroxyurée et/ou interféron), les options thérapeutiques existantes comprennent les agents alkylants (busulfan, chlorambucil ou pipobroman) et le P-32. Cependant, il existe des preuves que ces agents sont associés à une incidence accrue de transformation leucémique chez les patients atteints de PV.

La découverte de mutations de JAK2 comme base moléculaire sous-jacente de la PV a conduit au développement de plusieurs thérapies ciblées, y compris des inhibiteurs de JAK - par exemple, le ruxolitinib, qui est un inhibiteur sélectif des tyrosine kinases JAK1 et JAK2 associées à Janus et qui est autorisé au Royaume-Uni pour le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez les patients atteints de myélofibrose primaire, de myélofibrose post-PV ou de myélofibrose post-thrombocythémie essentielle.¹²

• Phlébotomie intermittente à long terme pour maintenir l'hématocrite en dessous de 45 % (un niveau cible plus bas peut être approprié pour les femmes). La phlébotomie peut entraîner une thrombocytose et une carence en fer progressives et parfois graves. La splénomégalie et le prurit peuvent persister malgré le contrôle de l'hématocrite par la phlébotomie.¹³

• L'aspirine à faible dose entraîne une légère réduction des événements thrombotiques, y compris l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral, tout en n'augmentant pas le risque d'hémorragie.^{14 15}

• S'il n'est pas possible de contrôler les événements thrombotiques par la seule phlébotomie, une myélosuppression doit être envisagée. Cependant, cela n'est pas sans risque et augmente le risque de transformation leucémique. Les risques et les avantages doivent être mis en balance.

• Les options de chimiothérapie comprennent³

• La thérapie cytoréductive est recommandée pour les personnes présentant un risque élevé de thrombose (âgées de plus de 60 ans ou ayant des antécédents de thrombose).

• Le médicament de première intention est généralement l'hydroxycarbamide, l'interféron alfa ou le ruxolitinib étant des alternatives possibles lorsque l'hydroxycarbamide est contre-indiqué, non toléré ou inefficace.

• Une thérapie pharmacologique cytoréductive peut également être envisagée dans les cas suivants

  • La numération plaquettaire est anormalement élevée.

  • Il existe des signes de progression de la maladie, par exemple une perte de poids ou des sueurs nocturnes.

  • La splénomégalie progresse ou devient symptomatique.

  • La veinesection est mal tolérée.

• Le prurit peut être invalidant :
  

  • Prendre des bains ou des douches à des températures plus basses et sécher la peau en la tapotant, pour éviter les frottements, peut aider.

  • Les antihistaminiques, y compris les antagonistes des_{récepteurs H2}(ARH2), sont utiles dans les cas réfractaires.

  • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) - par exemple, paroxétine ou fluoxétine.

• Une élévation de l'acide urique peut nécessiter de l'allopurinol.

• Il peut être nécessaire d'envisager une splénectomie en cas de splénomégalie douloureuse ou d'épisodes répétés d'infarctus spléniques.

Pronostic^{3 17}

• Il n'a pas été démontré que les médicaments actuellement disponibles pour le traitement de la PV prolongent la survie ou modifient l'histoire naturelle de la maladie et ils sont principalement indiqués pour la prévention de la thrombose.¹⁸

• La survie médiane est d'environ 14 ans (24 ans pour les patients plus jeunes). Les facteurs de risque pour la survie sont l'âge avancé, la leucocytose et la thrombose.

• Les taux de transformation leucémique à 20 ans sont estimés à moins de 10 %, mais les taux de transformation fibrotique sont légèrement plus élevés.

• Le risque élevé de thrombose récurrente est défini par la présence d'un âge supérieur à 60 ans ou d'antécédents de thrombose ; le risque faible est défini par l'absence de ces deux facteurs de risque.

• Les causes les plus fréquentes de décès sont l'accident vasculaire cérébral ischémique et l'infarctus du myocarde. D'autres complications mettant en jeu le pronostic vital peuvent être observées :
  

  • Embolie pulmonaire.

  • Progression vers une myélofibrose ou une leucémie myéloïde aiguë.

  • Risque accru d'hémorragie gastro-intestinale.