Leucémie myéloïde aiguë

Synonymes : leucémie myéloblastique aiguë, leucémie myéloblastique aiguë

Voir également l'article distinct sur les leucémies de l'enfant.

Qu'est-ce que la leucémie myéloïde aiguë ?

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une maladie maligne de la moelle osseuse dans laquelle les précurseurs des cellules sanguines sont arrêtés à un stade précoce de leur développement. La plupart des sous-types de leucémie myéloïde aiguë présentent plus de 30 % de blastes d'une lignée myéloïde dans le sang, la moelle osseuse ou les deux. Il y a un arrêt de maturation des cellules de la moelle osseuse dans les premiers stades de développement. Le mécanisme implique l'activation de gènes anormaux par le biais de translocations chromosomiques et d'autres anomalies génétiques. Cela réduit le nombre de cellules sanguines normales. En outre, l'échec de l'apoptose entraîne une accumulation dans divers organes, en particulier le foie et la rate.

Les progrès des technologies génomiques ont permis d'identifier la leucémie myéloïde aiguë comme une maladie génétiquement hétérogène ; de nombreux patients peuvent désormais être classés dans des sous-groupes clinicopathologiques sur la base de leurs défauts génétiques moléculaires sous-jacents.¹

Classification

Bien qu'historiquement classés selon les critères franco-américano-britanniques (FAB), largement descriptifs, les néoplasmes myéloïdes, y compris les LAM, sont désormais classés selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2001, révisée pour la dernière fois en 2016.^{2 3}

Classification OMS des néoplasmes myéloïdes et des leucémies aiguës

Le système de classification franco-américano-britannique (FAB) divise la leucémie myéloïde aiguë en huit sous-types :

• M0 : leucémie myéloblastique aiguë, peu différenciée.

• M1 : leucémie myéloblastique aiguë, sans maturation.

• M2 : leucémie myéloblastique aiguë, avec maturation granulocytaire.

• M3 : leucémie promyélocytaire ou leucémie promyélocytaire aiguë.

• M4 : leucémie myélomonocytaire aiguë.

• M4eo : myélomonocytaire avec éosinophilie de la moelle osseuse.

• M5a : leucémie monoblastique aiguë.

• M5b : leucémie monocytaire aiguë.

• M6a : leucémies érythroïdes aiguës, y compris l'érythroleucémie.

• M6b : leucémie érythroïde pure.

• M7 : leucémie mégacaryoblastique aiguë.

Épidémiologie de la leucémie myéloïde aiguë

• La LAM est la leucémie aiguë la plus fréquente chez l'adulte. L'incidence de la LMA au Royaume-Uni est de 4,05/100 000. C'est le taux le plus élevé d'Europe.⁴

• La leucémie myéloïde aiguë peut survenir à tout âge, mais l'incidence augmente avec l'âge et l'âge médian d'apparition est de 67 ans.⁵

• Son importance s'est accrue avec le vieillissement de la population.42% de tous les nouveaux cas de leucémie myéloïde aiguë au Royaume-Uni sont diagnostiqués chez des personnes âgées de 75 ans et plus.⁶

Facteurs de risque de la leucémie myéloïde aiguë

Un certain nombre de facteurs prédisposants ont été postulés, mais la plupart des cas surviennent sans cause apparente.

• Les troubles hématologiques antérieurs comprennent les SMD.⁷ D'autres conditions prédisposent les patients à la LAM :
  

  • Anémie aplastique.

  • Myélofibrose.

  • Hémoglobinurie paroxystique nocturne.

  • Polyglobulie (Polycythaemia vera).

• La plupart des patients atteints de leucémie myéloïde chronique - un trouble myéloprolifératif - finissent par développer une phase blastique impossible à distinguer de la LAM.

• Les radiations sont certainement un facteur de risque pour la leucémie lymphocytaire chronique, mais d'autres études établissant un lien entre la leucémie et les radiations donnent des résultats contradictoires et la méthodologie est parfois médiocre. Les survivants des bombes atomiques japonaises étaient plus susceptibles de développer une leucémie, tout comme les scientifiques exposés à des radiations excessives.⁸ Les personnes atteintes de spondylarthrite ankylosante qui ont reçu une radiothérapie sont également plus susceptibles de développer une leucémie.

• Certains troubles congénitaux prédisposent à la maladie, généralement dans l'enfance, mais parfois au début de l'âge adulte. Il s'agit notamment de
  

  • Le syndrome de Bloom.

  • Le syndrome de Down.

  • Neutropénie congénitale.

  • Anémie de Fanconi.

  • Neurofibromatose.

• De rares familles ont été décrites où la leucémie myéloïde aiguë semble avoir une composante génétique, héritée comme une maladie autosomique dominante.⁹ La maladie se manifeste généralement au cours de la sixième ou de la septième décennie.

• L'exposition au benzène peut provoquer une anémie aplastique et une pancytopénie. Ces symptômes peuvent évoluer vers une LAM, généralement de la variante M6.

• Les patients qui ont survécu à une chimiothérapie anticancéreuse sont à risque.¹⁰ Ceux qui ont reçu des agents alkylants, avec ou sans radiothérapie, présentent souvent un état myélodysplasique qui peut évoluer vers une LAM avec des anomalies cytogénétiques spécifiques. Les patients ayant reçu des inhibiteurs de la topoisomérase II ne présentent pas de phase myélodysplasique avant de développer une LAM, mais présentent également des anomalies cytogénétiques. Les agents alkylants ont tendance à laisser un délai de deux à cinq ans entre l'exposition et le développement de la leucémie, alors que pour les inhibiteurs de la topoisomérase II, la latence n'est que de trois à six mois.

Symptômes de la leucémie myéloïde aiguë

L'histoire

Les symptômes de la leucémie myéloïde aiguë peuvent être liés à une insuffisance de la moelle osseuse (provoquant anémie, neutropénie et thrombocytopénie) ou à une infiltration des organes.¹¹

• Les enfants ou les jeunes adultes peuvent présenter des symptômes aigus sur une période allant de quelques jours à quelques semaines.

• Les personnes âgées peuvent présenter une fatigue qui dure des semaines ou des mois.

• Des vertiges et un essoufflement à l'effort peuvent se manifester chez les personnes âgées et, en cas de maladie coronarienne, ils peuvent se manifester par un angor ou un infarctus du myocarde.

• Bien que la numération des globules blancs soit très élevée, les neutrophiles sont peu nombreux et la fièvre est un signe courant. Il peut y avoir une absence de réponse aux antibiotiques.

• Les saignements peuvent être causés par une thrombocytopénie, une coagulopathie résultant d'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), ou les deux.

• Les hémorragies dans les poumons, le tractus gastro-intestinal et le système nerveux central peuvent mettre la vie en danger.

• La splénomégalie peut entraîner une plénitude dans le quadrant supérieur gauche et une satiété précoce.

• Si la numération leucocytaire est extrêmement élevée (>100 x^109/L), elle peut provoquer une leucostase accompagnée d'une détresse respiratoire et d'une altération de l'état mental. La leucostase est une urgence médicale qui nécessite une intervention immédiate.

• Il peut également y avoir des douleurs osseuses.

Examen

• Les sites d'infiltration les plus courants sont le foie, la rate et les gencives.

• La pâleur peut être évidente.

• Les signes d'infection peuvent être non spécifiques. La fièvre ou la pneumonie peuvent se manifester.

• La thrombocytopénie provoque souvent des pétéchies sur les membres inférieurs. La CIVD peut aggraver la situation et provoquer des lésions plus importantes. Les pétéchies sont de petits points, le purpura est plus grand et les ecchymoses sont des bleus plus importants.

• Une hépatomégalie et une splénomégalie peuvent être observées. L'adénopathie est moins fréquente.

• La leucémie cuticuleuse est une affection peu fréquente due à une infiltration de la peau.¹²

• La gingivite est fréquente, avec des gencives gonflées et saignantes. Cela peut conduire à une première consultation chez le dentiste.

Enquêtes

Le diagnostic de la leucémie myéloïde aiguë nécessite l'examen d'échantillons de sang périphérique et de moelle osseuse, en utilisant la morphologie, la cytochimie, l'immunophénotypage, la cytogénétique et la génétique moléculaire.

Analyses sanguines

• La formule sanguine montre souvent un degré variable d'anémie et de thrombocytopénie. La numération leucocytaire totale peut être normale, élevée ou faible, et parfois extrêmement élevée, mais les neutrophiles sont généralement épuisés et remplacés par des cellules blastiques.

• Dépistage de la coagulation - La CIVD est fréquente, en particulier chez M3, avec un temps de prothrombine prolongé, de faibles taux de fibrinogène et des produits de dégradation de la fibrine (PDF).

• Les taux de lactate déshydrogénase sont généralement élevés et le renouvellement rapide des cellules peut entraîner une augmentation de l'acide urique.

• Les fonctions hépatiques et rénales doivent être contrôlées avant le début de la chimiothérapie.

• Les variantes de la leucémie monocytaire aiguë (M5) et de la leucémie myélomonocytaire aiguë (M4) peuvent réduire le potassium, le calcium et le magnésium.

• En cas de fièvre, des mesures appropriées doivent être prises pour identifier et traiter l'infection.

Tests diagnostiques spécialisés

• La ponction de la moelle osseuse est la procédure de diagnostic. Selon la classification de l'OMS, il faut plus de 20 % de blastes dans le sang périphérique pour poser un diagnostic de LAM.¹³

• Les patients susceptibles de bénéficier d'une greffe de cellules souches allogéniques (alloSCT) doivent être typés HLA au moment du diagnostic, de même que les membres de leur famille au premier degré disponibles. En cas de maladie à haut risque (par exemple, caryotype médiocre), une transplantation allogénique avec donneur non apparenté apparié doit être envisagée et une recherche de donneur doit être effectuée le plus tôt possible.

• Les colorations cytochimiques permettent une classification en sept sous-types de M1 à M7. Ces colorations peuvent ne pas être utiles pour M0 (leucémie aiguë indifférenciée) ou M7 (leucémie aiguë mégacaryocytaire) et c'est pourquoi la cytométrie de flux est utilisée.

• La cytométrie de flux et l'hybridation in situ de la fluorescence (FISH) sont d'autres moyens de diagnostic.³

• Le CXR peut révéler une pneumonie ou des signes de maladie cardiaque.

• Une scintigraphie à acquisition multiple (MUGA) est nécessaire car de nombreux agents chimiothérapeutiques utilisés dans le traitement sont cardiotoxiques. Un ECG est également nécessaire.

Traitement et prise en charge de la leucémie myéloïde aiguë^{3 13 14}

The usually accepted criteria of response in AMLs are blast clearance in the bone marrow to <5% of all nucleated cells, morphologically normal haematopoiesis and return of peripheral blood cell counts to normal levels. For detailed discussion of current acute myeloid leukemia treatments, see references .

• Le traitement est coordonné dans des centres spécialisés et est souvent fondé sur des essais. Des régimes différents sont généralement utilisés pour les jeunes patients et les patients plus âgés. Il se déroule en deux phases :

  • Induction (pour atteindre la rémission). La combinaison standard pour l'induction est la cytarabine, la daunorubicine et le gemtuzumab ozogamicin.

  • Chez les patients atteints d'une maladie réfractaire, l'utilisation de doses plus élevées de cytarabine ou d'une combinaison de fludarabine, de cytarabine et d'amsacrine a permis d'obtenir des taux de rémission complète plus élevés et des taux de survie globale (OS) similaires.

• Consolidation après la rémission (intensification) : les patients en rémission complète doivent subir un traitement de consolidation par chimiothérapie, thérapie de remplacement des cellules souches (autologues, si disponibles) ou une combinaison des deux.

• Greffe de cellules souches (GCS) : Une étude a montré que dans les sous-groupes de patients présentant une maladie résiduelle mesurable (MRD) négative, après une ou deux cures de chimiothérapie, une OS comparable a été observée entre les groupes chimiothérapie, greffe de cellules souches autologues (auto-SCT) et greffe de cellules souches allogéniques (allo-STC). Cependant, la chimiothérapie et l'autogreffe de cellules souches ont eu une meilleure survie sans maladie du greffon contre l'hôte et sans rechute que l'allogreffe de cellules souches dans les deux sous-groupes. Pour les patients dont la MRD est négative après trois cures de chimiothérapie, l'allo-SCT a eu une meilleure survie sans maladie que la chimiothérapie.

• Le sous-type APL est traité de manière assez différente du reste de la LAM. L'utilisation de l'acide tout-trans rétinoïque (ATRA) et, plus récemment, du trioxyde d'arsenic (ATO), généralement en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques, a transformé le traitement de la maladie. Le traitement de soutien, en particulier la prise en charge de la CIVD, fréquemment associée à la LPA, et le fait d'éviter autant que possible les procédures invasives, sont importants.¹⁵

Les autres aspects des soins comprennent le remplacement des produits sanguins, les antibiotiques pour l'infection et l'allopurinol pour réduire les niveaux d'acide urique. Des soins de barrière inversée peuvent être nécessaires dans les phases neutropéniques du traitement. Une méta-analyse a montré que, sauf pour les patients atteints de LPA, la mortalité précoce n'était pas réduite par la leucophorèse, qui ne peut donc pas être recommandée de manière générale. Si la leucophorèse est appliquée, elle doit être accompagnée d'hydroxycarbamide, de cytarabine ou de daunorubicine.¹⁷

Pronostic^{3 13}

• The prognosis and long-term survival rates of patients <65 years have improved over time, largely based upon improved supportive care and increased use of alloHCT). Despite this progress, age-standardised relative five-year survival for adult patients diagnosed between the years 2000 and 2007 was as low as 17%, mainly attributable to the minimal progress attained in AML patients >65 years.

• Une étude réalisée en 2020 a montré que les taux de survie des enfants atteints de LAM s'étaient améliorés au cours des trois décennies précédentes, le taux de survie à cinq ans étant de 65 % à 75 %.¹⁸

• En évaluant les facteurs pronostiques, les cliniciens peuvent décider si une thérapie standard ou une thérapie plus intense serait utile pour maintenir les taux de rémission complète et de survie à long terme. Les facteurs pronostiques sont les anomalies chromosomiques (les anomalies favorables comprennent la t(8;21), la t(15;17), l'inversion du chromosome 16), les mutations génétiques( le gèneNPM1 a un pronostic favorable, et le gène FLT3 un pronostic défavorable). Des résultats plus défavorables ont été observés en cas d'âge avancé, de nombre de globules blancs supérieur à 100 000 au moment du diagnostic, de LAM s, de LAM t et de présence de cellules leucémiques dans le système nerveux central.