Angio-oedème héréditaire

Synonymes : AOH, œdème angioneurotique héréditaire, déficit en inhibiteur du C1, déficit en inhibiteur de la C1-estérase, œdème angioneurotique familial, œdème angioneurotique héréditaire induit par la bradykinine, œdème angioneurotique héréditaire non induit par l'histamine.

Qu'est-ce que l'angio-œdème héréditaire ?

L'angio-œdème héréditaire (AOH) est une maladie génétique rare qui provoque des épisodes d'angio-œdème, y compris un œdème laryngé potentiellement mortel. Les épisodes peuvent être imprévisibles ou déclenchés par des facteurs tels qu'un traumatisme, des médicaments ou un traitement dentaire.

Quelle est la fréquence de l'angio-œdème héréditaire ? (Epidémiologie)

L'incidence est d'environ 1 sur 50 000, bien qu'il puisse y avoir des variations géographiques.¹ Elle peut toucher des personnes de n'importe quel groupe ethnique ou de n'importe quel sexe. Elle se manifeste généralement pendant l'enfance, l'âge moyen d'apparition se situant entre 8 et 12 ans.²

Étiologie et physiopathologie¹

L'œdème est déclenché par une perméabilité accrue des vaisseaux sanguins. La bradykinine est le principal médiateur impliqué dans la plupart des cas. La bradykinine est générée à partir des kinines plasmatiques par la kallikréine ou la kallidine.

Il en résulte des épisodes d'œdème local massif, c'est-à-dire d'angio-œdème. (Dans l'angio-œdème, le gonflement est sous-cutané ou sous-muqueux plutôt qu'épidermique, de sorte que l'urticaire est absente). Les organes touchés par l'AOH sont la peau et les muqueuses, y compris les voies respiratoires supérieures et le tractus gastro-intestinal.

Un certain nombre de types différents sont reconnus. La grande majorité d'entre eux sont des types I et II, et la plupart des documents de recherche et des lignes directrices publiés ne concernent que ces types.

HAE de types I et II

Les types I et II sont cliniquement identiques et impliquent un déficit ou un dysfonctionnement de la protéine C1 inhibitrice (C1-INH) - également appelée inhibiteur de la C1 estérase. Le C1-INH fait partie du système du complément, du système de coagulation et du système fibrinolytique.

• Le type I présente de faibles niveaux de C1-INH (la majorité des cas).

• Le type II présente une altération de la fonction du C1-INH.

Les types I et II sont causés par l'une des centaines de mutations possibles du gène SERPING1, qui code pour le C1-INH. Ils se transmettent sur un mode autosomique dominant.

Autres types

Le C1-INH est normal.

• AOH avec mutation du gène du facteur XII (AOH-FXII).

• AOH avec mutation du gène de l'angiopoïétine-1 (AOH-ANGPTI).

• AOH avec mutation du gène du plasminogène (AOH-PLG).

• AOH due à des mutations inconnues (AOH-UNK).

Ces autres types rares ne font pas partie de la discussion ci-dessous, mais ils présentent des caractéristiques cliniques similaires et certaines options thérapeutiques peuvent être pertinentes.

L'angio-oedème est également une affection acquise. Le déficit en C1-INH peut être acquis ou avoir d'autres causes. Voir l'article séparé sur l'angio-oedème.

Symptômes de l'angio-oedème héréditaire (présentation)³

Les types I et II se manifestent généralement pendant l'enfance, bien qu'ils puissent ne pas être reconnus au début. Les symptômes peuvent s'aggraver à la puberté. Il existe souvent des antécédents familiaux, mais de nouvelles mutations peuvent également se produire.

Caractéristiques cliniques

Episodes récurrents d'angio-œdème et/ou de douleurs abdominales - peuvent impliquer :

• Œdème laryngé - peut être fatal :

Symptômes et signes de l'œdème du larynx

• Gorge - douleur, tiraillement, démangeaisons, boule, "quelque chose de coincé" ou dysphagie.

• Modifications de la voix - aiguë, rauque, rugueuse ou avec une toux résonnante, "aboyante", ou incapacité à parler.

• Symptômes/signes de détresse respiratoire - par exemple, stridor, dyspnée, peur de suffoquer, anxiété/agitation ; le patient peut saisir sa gorge avec le pouce et l'index (signe universel d'étouffement).

Le gonflement du visage, des lèvres ou de la bouche peut évoluer vers le larynx.

• Gonflement sous-cutané localisé :
  

  • L'œdème est circonscrit et sans piqûre.

  • Il n'y a pas d'urticaire ou de démangeaisons.

  • Des brûlures, des picotements, un érythème ou une éruption cutanée serpigineuse (érythème marginé) peuvent apparaître dans les premiers stades.

• Symptômes abdominaux :
  

  • Peut donner un tableau clinique d'occlusion intestinale ou d'abdomen aigu avec sensibilité et garde.

  • Les symptômes comprennent des douleurs abdominales (pouvant être sévères ou soudaines), des nausées et des vomissements, des diarrhées, une constipation et une distension abdominale.

  • Des déplacements importants de liquide avec ascite ou choc hypovolémique peuvent se produire.

Pour des images d'angio-œdème, voir la référence DermNet NZ.⁴

Schéma d'attaques

• La durée typique des crises est de plusieurs heures, mais les symptômes peuvent parfois évoluer beaucoup plus rapidement. En l'absence de traitement, les symptômes augmentent généralement en deux jours et disparaissent au bout de deux à cinq jours. La douleur abdominale peut apparaître soudainement.

• La fréquence des crises varie d'un individu à l'autre - par exemple, d'une fois par semaine à une fois par an - et peut être imprévisible.

• Les facteurs précipitants des attaques sont les suivants
  

  • Traumatisme ou chirurgie, y compris traumatisme mineur ou traitement dentaire.

  • Infections.

  • Stress psychologique.

  • Menstruation.

  • Station debout prolongée ou activités quotidiennes répétitives.

  • Médicaments - inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), œstrogènes (les progestatifs peuvent être protecteurs).

  • Il se peut qu'il n'y ait pas d'élément déclencheur évident.

  • Pendant la grossesse, les symptômes peuvent s'améliorer ou s'aggraver.

Diagnostic de l'angio-oedème héréditaire (investigations)¹

Les signes d'un diagnostic d'AOH sont les suivants :

• Antécédents familiaux. (présents dans au moins 75 % des cas).

• Épisodes récurrents de gonflement non urticarien durant >24 heures et ne répondant pas aux antihistaminiques.

• Œdème laryngé.

• Douleurs abdominales et vomissements récurrents et inexpliqués.

• Les symptômes apparaissent dès l'enfance et s'aggravent à l'adolescence.

• Absence de lésions urticariennes (bien que certains puissent présenter des affections urticariennes coexistantes, celles-ci étant relativement fréquentes).

Les tests initiaux recommandés sont les suivants

• Taux sérique du facteur 4 du complément (C4).

• Niveau de la protéine antigénique de l'inhibiteur du C1 (C1-INH).

• Fonction C1-INH (si disponible).

NB: tests must be done off treatment. Interpretation of results may be difficult, especially in young children. Tests of children aged <1 year may not be reliable and should be confirmed after age 1.

Les tests génétiques peuvent être utiles dans certains cas, en particulier lorsqu'un conseil génétique est nécessaire.

Interprétation :

• Si les taux de C4 et de C1-INH sont bas (toujours confirmer par une seconde mesure) :
  

  • En cas d'antécédents familiaux positifs, le patient est atteint d'AOH de type 1.

  • En l'absence d'antécédents familiaux, mesurer la protéine antigénique C1q sérique (C1q) et tenir compte de l'âge d'apparition (une apparition précoce et un C1q normal suggèrent un AOH de type 1 ; une apparition plus tardive et/ou un C1q faible suggèrent un angio-œdème acquis).

• Si la quantité de C4 est faible mais que le C1-INH est normal ou élevé (toujours confirmer par une deuxième mesure) :
  

  • Mesurer la fonction du C1-INH (nécessite un laboratoire convenablement équipé) :

    • Si la fonction du C1-INH est réduite, le diagnostic est celui de l'AOH de type 2.

    • S'il est normal, il faut envisager d'autres causes d'un faible taux de complément C4.

• Si le C4 et la protéine C1-INH sont normaux, répéter les tests pendant une crise. Si les résultats sont toujours normaux, il faut envisager un angio-oedème médicamenteux ou des types d'AOH plus rares.

Examens de base après le diagnostic
Le traitement pouvant faire appel à des produits sanguins et à des androgènes, il est conseillé de procéder à des examens de base : NFS, fonction hépatique et rénale, profil lipidique, sérologie pour les infections transmises par le sang, analyse d'urine et échographie du foie et de la rate.

Diagnostic différentiel⁵

• Angio-œdème acquis.

• Angio-oedème idiopathique.

• Angio-œdème allergique.

• Œdème angioneurotique induit par les inhibiteurs de l'ECA.

Prise en charge de l'angio-œdème héréditaire^{1 6}

La gestion implique :

• Traitement d'urgence des crises (voir encadré ci-dessous).

• Éducation et sensibilisation du patient ; peut avoir besoin de son propre approvisionnement en traitement d'urgence.

• Bons liens avec les services d'urgence.

• Prophylaxie :
  

  • Couverture à court terme pour les procédures - par exemple, traitement dentaire, examen des voies respiratoires supérieures ou du tractus gastro-intestinal.

  • Médicaments prophylactiques à long terme si nécessaire.

  • Éviter les déclencheurs.

  • Vaccination contre les maladies courantes telles que la grippe.

• Le dépistage des membres de la famille est recommandé en raison de la gravité potentielle d'une attaque.

• Les patients susceptibles de recevoir des produits sanguins doivent être immunisés contre l'hépatite B et l'hépatite A.

Agents pharmaceutiques utilisés dans le traitement de l'AOH

• Concentrés de C1-INH. Il s'agit d'options thérapeutiques de première intention pour une utilisation aiguë et prophylactique. Ils agissent rapidement (en 30 minutes à quelques heures) et peuvent être administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Ils sont autorisés pour l'auto-administration :^{7 8}

  • Concentré de C1-INH dérivé du plasma : Disponible sous les noms de Berinert®, Cinryze® ou Cetor® - ce dernier n'est pas disponible au Royaume-Uni.

  • Concentré de C1-INH recombinant : Conestat alfa - (Ruconest®).

• Inhibiteur des récepteurs de la bradykinine : icatibant (Firazyr®).

• Inhibiteur de la kallicréine : ecallantide (non disponible au Royaume-Uni).

• Androgènes atténués - par exemple, danazol. Ils augmentent la production hépatique de C1-INH. Il existe des mises en garde concernant les effets secondaires à long terme. À éviter chez les enfants et les femmes enceintes (avec certaines exceptions pour une utilisation à court terme, voir ci-dessous).

• Médicaments antifibrinolytiques - par exemple, l'acide tranexamique. Ils inhibent la voie fibrinolytique et épargnent le C1 INH. Les preuves sont faibles, mais certaines personnes peuvent les trouver utiles pour une prophylaxie à long terme, en particulier lorsque les autres options thérapeutiques ne sont pas disponibles ou contre-indiquées.

Prophylaxie à court terme

Notez que :

• Pour l'anesthésie, l'intubation comporte un risque important d'œdème laryngé.

• Lors d'un traitement dentaire, même une intervention mineure avec anesthésie locale peut provoquer une crise. Il existe un risque de retard dans l'apparition des symptômes de l'AOH, et des décès sont survenus même après des soins dentaires mineurs. Les patients doivent être informés et avoir accès à un traitement d'urgence.

• Les interventions susceptibles de toucher les voies aériennes supérieures ou le tractus gastro-intestinal supérieur peuvent précipiter les crises (bronchoscopie, gastroscopie, etc.).

• La prophylaxie ne garantit pas l'absence d'œdème du larynx, c'est pourquoi la vigilance est toujours de mise pendant et après les interventions.

Prophylaxie pour les procédures (par exemple, chirurgie, scopes, soins dentaires) :

• Administrer le C1-INH le plus près possible de l'intervention.

• La dose n'a pas été définitivement établie, mais il est généralement recommandé d'utiliser 1 000 unités ou 20 unités/kg de C1-INH dérivé du plasma.

• Une deuxième dose équivalente doit être disponible pendant la procédure.

• Répéter quotidiennement si nécessaire jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de risque d'œdème de Quincke.

• Le PFC peut être utilisé en deuxième intention. Les androgènes peuvent également être utilisés, mais les directives conseillent de privilégier le C1-INH.

Prophylaxie à long terme

Réduire les déclencheurs

• De bons soins dentaires.

• Traiter rapidement les infections ; vacciner.

• Éviter certains médicaments :
  

  • Œstrogènes - par exemple, dans la contraception et le traitement hormonal substitutif. Les contraceptifs à base de progestérone sont préférables et peuvent être protecteurs.

  • Inhibiteurs de l'ECA (éventuellement, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II peuvent être utilisés avec prudence). En cas d'hypertension, les bêta-bloquants et les diurétiques sont préférables.

  • Les activateurs du plasminogène présentent un risque théorique, qui peut être compensé par leurs avantages.

• Traiter Helicobacter pylori peut être bénéfique.⁹

Médicaments pour la prophylaxie à long terme
Ce traitement doit être envisagé en cas de crises fréquentes et/ou sévères ou si le traitement des crises aiguës est inefficace ou indisponible. Le traitement doit être revu par un spécialiste au moins une fois par an. Il faut garder à l'esprit que le nombre de crises ne permet pas de prédire la gravité ou l'atteinte des voies respiratoires lors de crises futures. En outre, une obstruction laryngée peut survenir même en cas de traitement prophylactique.

Si nécessaire, le traitement de première ligne recommandé est le C1-INH dérivé du plasma - spécifiquement Cinryze® au Royaume-Uni. Ce traitement doit être administré deux fois par semaine par voie sous-cutanée.

Les androgènes (par exemple, le danazol) peuvent être utilisés en deuxième intention, mais ils présentent un potentiel d'effets indésirables, d'interactions et de contre-indications beaucoup plus important. Ils sont contre-indiqués dans l'enfance (jusqu'à la fin de la croissance) et en cas de grossesse, d'allaitement, d'hépatite ou de cancer. Les antifibrinolytiques ne sont pas recommandés en prophylaxie dans la plupart des cas.

Le coût du traitement est un problème.¹⁰ Les directives de mise en service du NHS en 2016 recommandent le traitement par C1-INH aux personnes qui ont au moins deux crises cliniquement significatives par semaine et seulement pour celles qui ne tolèrent pas les traitements oraux tels que le danazol, ou pour lesquelles ces derniers sont contre-indiqués.² Les lignes directrices internationales de 2018 conseillent toutefois le traitement par C1-INH en première intention pour tous ceux qui ont besoin d'un traitement prophylactique.¹ La définition des personnes suffisamment atteintes pour justifier un traitement prophylactique est individualisée dans ces lignes directrices. Une déclaration de consensus britannique de 2014 indique de manière intrigante que "le traitement de l'AOH doit suivre les directives et les normes internationales, tout en tenant compte des ressources disponibles au Royaume-Uni", suivie de "les patients doivent prendre leurs médicaments en fonction de leurs besoins cliniques plutôt que de considérations financières".⁶

Berotralstat pour la prévention des crises récurrentes d'angio-œdème héréditaire
Berotralstat est un inhibiteur sélectif de la kallikréine plasmatique, qui agit en bloquant l'activité enzymatique de la kallikréine plasmatique dans la libération de la bradykinine, le principal peptide biologique qui favorise le gonflement et la douleur associés aux crises d'AOH.

Le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) a recommandé le berotralstat comme option pour la prévention des crises récurrentes d'angio-œdème héréditaire chez les personnes âgées de 12 ans et plus, uniquement si :

• Ils ont au moins deux attaques par mois ; et

• Il est interrompu si le nombre d'attaques par mois ne diminue pas d'au moins 50 % après trois mois.

Grossesse

• Les femmes enceintes doivent être suivies par un spécialiste de l'AOH.

• Les tests diagnostiques doivent être interprétés avec prudence pendant la grossesse, car les taux de C1-INH changent pendant la grossesse.

• Les crises aiguës doivent être traitées par le C1-INH.

• Prophylaxie : Le C1-INH est le plus sûr. Les androgènes atténués sont contre-indiqués (à l'exception de la prophylaxie à court terme au cours du troisième trimestre, comme indiqué ci-dessus). L'acide tranexamique peut être envisagé, mais son efficacité n'a pas été prouvée.

• Les concentrés de C1-INH doivent également être utilisés en prophylaxie pré-procédurale pendant la grossesse.

• Travail et accouchement :
  

  • Ne déclenchent généralement pas de crises aiguës, mais peuvent le faire. Un suivi étroit est nécessaire pendant 72 heures après l'accouchement.

  • L'accouchement vaginal est préférable dans la mesure du possible.

  • Le C1-INH doit être disponible. Il peut être administré au début du travail, en fonction des antécédents de crises d'AOH pendant la grossesse.

  • L'analgésie régionale (par exemple, épidurale) est préférable à l'intubation.

  
  L'allaitement peut augmenter le nombre de crises mais reste recommandé sur la base d'un rapport bénéfice/risque favorable. Le C1-INH est considéré comme sûr pendant la grossesse et l'allaitement. Les androgènes sont contre-indiqués chez les femmes qui allaitent.

Enfants et adolescents

L'utilisation du C1-INH dérivé du plasma est approuvée pour les crises aiguës et la prophylaxie dans l'enfance. Le SDP et le FFP sont des options de seconde ligne. Des essais visant à étudier l'efficacité et la sécurité du C1-INH recombinant et de l'icatibant chez l'enfant sont en cours et leur utilisation chez l'enfant ou l'adolescent est autorisée dans certains pays. Les antifibrinolytiques (par exemple, l'acide tranexamique 20-40 mg/kg) sont préférables aux androgènes pour la prophylaxie chez les enfants en raison de leur meilleur profil de sécurité, mais leur efficacité n'est pas connue. Des plans de traitement individualisés sont nécessaires pour les enfants et doivent être régulièrement révisés. Des médicaments d'urgence doivent être disponibles pour les voyages scolaires, les vacances, etc. Les enseignants, les gardes d'enfants, etc., ont besoin d'informations sur la maladie et la prise en charge des crises aiguës.

Complications et pronostic

Le principal risque est la mort par obstruction du larynx :

• L'œdème du larynx a un taux de mortalité élevé s'il n'est pas traité.

• Elle peut survenir même chez les enfants, lors d'une première crise, et chez les patients n'ayant pas d'antécédents d'épisodes d'obstruction des voies respiratoires.¹¹

• Au Royaume-Uni, en 2008, 5 personnes sont décédées des suites d'un œdème de Quincke.²

• Un audit britannique de 2013 portant sur 376 patients en Angleterre, au Pays de Galles et en Écosse, identifiés comme souffrant d'angio-œdème héréditaire ou acquis (dont 91 % étaient atteints d'AOH de type I ou II), a fait état de 55 décès dans 33 familles, allant de un à trois décès par famille.¹²

Autres complications :

• Mauvais diagnostic des douleurs abdominales ou laparotomies inappropriées.

• Complications du traitement - par exemple, effets secondaires des androgènes.

• L'utilisation de produits sanguins comporte un risque d'infection, mais l'inhibiteur du C1 dérivé du plasma présente jusqu'à présent un bon niveau de sécurité.

• La qualité de vie est affectée et la charge de morbidité est élevée.¹³

Traitements nouveaux et futurs

• L'ecallantide (Kalbitor®, anciennement DX-88), un inhibiteur de la kallikréine, est autorisé aux États-Unis pour le traitement des crises d'AOH, mais il existe un risque d'anaphylaxie. Il n'a pas été approuvé en Europe.

• Un autre nouvel inhibiteur de la kallikréine a montré son efficacité lors d'essais et est approuvé aux États-Unis.¹⁴ Le lanadelumab est un anticorps monoclonal entièrement humain qui cible la kallikréine et empêche la production de bradykinine. Il est administré par voie sous-cutanée. Il ne dispose pas actuellement d'une autorisation de mise sur le marché au Royaume-Uni pour la prévention des crises d'angio-œdème dans le cas de l'angio-œdème héréditaire, mais il a fait l'objet d'essais chez des personnes âgées de 12 ans ou plus qui ont au moins une crise toutes les quatre semaines. Il est en cours d'examen par le NICE en tant qu'option thérapeutique possible pour la prophylaxie et fait l'objet d'essais supplémentaires.¹⁵