Maladie trophoblastique gestationnelle

Qu'est-ce que la maladie trophoblastique gestationnelle ?¹

La maladie trophoblastique gestationnelle (MTP) comprend un groupe de troubles allant des conditions précancéreuses des grossesses molaires complètes et partielles (également connues sous le nom de moles hydatiformes) aux conditions malignes de la môle invasive, du choriocarcinome et des très rares tumeurs trophoblastiques du site placentaire (PSTT) et tumeurs trophoblastiques épithélioïdes (ETT). Le potentiel malin des nodules atypiques du site placentaire (PSN) reste incertain.

S'il existe des preuves de la persistance d'une ATG après le traitement primaire, le plus souvent définie comme une élévation persistante de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG), on parle de néoplasie trophoblastique gestationnelle (NGT). Le diagnostic de la NGT ne nécessite pas de confirmation histologique. Le diagnostic de môle complète, de môle partielle, de PSN atypique et de PSTT/ETT nécessite une confirmation histologique.

Les grossesses molaires peuvent être subdivisées en grossesses molaires complètes et partielles sur la base de caractéristiques génétiques et histopathologiques.

Les grossesses molaires complètes sont diploïdes et d'origine androgène, sans aucune trace de tissu fœtal. Les grossesses molaires complètes résultent généralement (75-80%) de la duplication d'un seul spermatozoïde après la fécondation d'un ovule "vide". Certaines grossesses molaires complètes (20-25%) peuvent survenir après une fécondation dispermique d'un ovule "vide".

Les grossesses molaires partielles sont généralement (90 %) triploïdes, avec deux jeux de chromosomes haploïdes paternels et un jeu de chromosomes haploïdes maternels. Les grossesses molaires partielles surviennent, dans presque tous les cas, à la suite d'une fécondation dispermique d'un ovule. Dans une môle partielle, on observe généralement la présence d'un fœtus ou de globules rouges fœtaux. Toutes les grossesses triploïdes ou tétraploïdes ne sont pas des môles partielles. Pour qu'une môle partielle soit diagnostiquée, il faut qu'il y ait une preuve histopathologique d'hyperplasie du trophoblaste.

Les taux de guérison sont généralement excellents. Cela est dû à l'enregistrement et au suivi centralisés au Royaume-Uni, à l'utilisation de la gonadotrophine chorionique humaine bêta (beta-hCG) comme biomarqueur et au développement de traitements efficaces.²

Classification

La GTD est classée comme suit :

Prémaligne - môle hydatiforme

• Môle hydatiforme complète (MHC).

• Môle hydatiforme partielle (MIP).

Maligne - GTN

• Môle invasif.

• Choriocarcinome.

• Tumeur trophoblastique du site placentaire (TSPT).

• Tumeur trophoblastique épithélioïde (ETT).

Étiologie

Normalement, lors de la conception, la moitié des chromosomes provient de la mère et l'autre moitié du père.

Dans les grossesses molaires complètes, tout le matériel génétique provient du père. Un ovocyte vide dépourvu de gènes maternels est fécondé. Le plus souvent (75 à 80 %), ce phénomène résulte de la duplication d'un seul spermatozoïde dans un ovule vide. Plus rarement, un ovule vide est fécondé par deux spermatozoïdes. Il n'y a pas de tissu fœtal.

Dans les grossesses molaires partielles, les cellules du trophoblaste ont trois jeux de chromosomes (triploïdes). On pense que deux spermatozoïdes fécondent l'ovule en même temps, ce qui donne un jeu de chromosomes maternels et deux jeux de chromosomes paternels. Environ 10 % des môles partielles sont de nature tétraploïde ou mosaïque. Dans le cas d'une grossesse molaire partielle, on constate généralement la présence de tissu fœtal ou de cellules sanguines fœtales. Un embryon peut être présent dès le début.

Une môle invasive se développe à partir d'une môle complète et envahit le myomètre.

Le choriocarcinome survient le plus souvent à la suite d'une grossesse molaire, mais il peut également survenir à la suite d'une grossesse normale, d'une grossesse extra-utérine ou d'un avortement, et doit toujours être envisagé lorsqu'une patiente présente des saignements vaginaux persistants après la fin d'une grossesse. Il a la capacité de se propager localement et de former des métastases.

Les tumeurs trophoblastiques du site placentaire surviennent le plus souvent à la suite d'une grossesse normale, mais aussi parfois à l'occasion de grossesses molaires. Elles peuvent également être métastatiques.

Épidémiologie de la maladie trophoblastique gestationnelle^{1 3}

• L'ATG (môle hydatiforme, môle invasive, choriocarcinome, PSTT) est un phénomène peu courant au Royaume-Uni, avec une incidence calculée de 1 pour 714 naissances vivantes :

  • Il existe des preuves de variations ethniques dans l'incidence de l'ATG au Royaume-Uni, les femmes originaires d'Asie ayant une incidence plus élevée que les femmes non asiatiques (1 sur 387 contre 1 sur 752 naissances vivantes, respectivement).

  • L'incidence de l'ATG est associée à l'âge au moment de la conception et est plus élevée aux âges extrêmes (femmes âgées de moins de 15 ans, 1 grossesse sur 500 ; femmes âgées de plus de 50 ans, 1 grossesse sur 8).

  • Toutefois, ces chiffres peuvent sous-représenter l'incidence réelle de la maladie en raison de problèmes de déclaration, notamment en ce qui concerne les grains de beauté partiels.

• La GTN peut se développer après une grossesse molaire, une grossesse non molaire ou une naissance vivante. L'incidence après une naissance vivante est estimée à 1 sur 50 000.

Facteurs de risque

• Les grossesses molaires peuvent survenir à tout âge mais sont plus fréquentes chez les femmes âgées de plus de 45 ans ou de moins de 16 ans.

• Le risque est également accru en cas de grossesse multiple et de grossesse molaire antérieure.

• Les femmes dont la ménarche remonte à plus de 12 ans, qui ont des règles peu abondantes et qui ont des antécédents d'utilisation de la pilule contraceptive orale peuvent présenter un risque plus élevé.

• Les femmes asiatiques ont une incidence plus élevée de maladies sexuellement transmissibles.

Présentation clinique de la maladie trophoblastique gestationnelle¹

La présentation la plus courante est celle de saignements vaginaux irréguliers, d'un test de grossesse positif et de preuves échographiques à l'appui. Les saignements vaginaux sont le symptôme le plus courant de la grossesse molaire et sont associés à environ 60 % des cas. Toute femme qui présente des saignements vaginaux persistants après un événement lié à la grossesse risque de souffrir d'une grossesse môlaire.

Les grossesses molaires se présentent moins souvent sous forme d'hyperémèse, d'hypertrophie utérine, d'hyperthyroïdie, de pré-éclampsie précoce et de distension abdominale due à des kystes de lutéine de la thèque.

Très rarement, les femmes peuvent présenter une hémoptysie, une insuffisance respiratoire aiguë ou des symptômes neurologiques, tels que des crises d'épilepsie, probablement dus à une maladie métastatique affectant les poumons ou le cerveau.

Enquêtes¹

Taux de hCG dans l'urine et dans le sang

• Les taux de hCG peuvent être utiles pour diagnostiquer les grossesses molaires, mais ils sont beaucoup plus importants pour le suivi de la maladie.

• L'estimation des taux de hCG peut être utile pour diagnostiquer les grossesses molaires.

• Les femmes qui reçoivent des soins pour une fausse couche ou qui subissent un avortement médical doivent être invitées à effectuer un test de grossesse urinaire trois semaines après la fausse couche/l'intervention.

• Un test urinaire à l'hCG doit être effectué dans tous les cas de saignements vaginaux persistants ou irréguliers qui durent plus de huit semaines après un événement de grossesse.

Échographie

• L'utilisation de l'échographie en début de grossesse a permis de diagnostiquer plus tôt les grossesses molaires.

• Les caractéristiques échographiques suggérant une grossesse molaire complète comprennent une masse polypoïde entre la cinquième et la septième semaine de gestation et un épaississement kystique du tissu villositaire après la huitième semaine de gestation, sans sac gestationnel identifiable.

• Les grossesses molaires partielles sont associées à un placenta élargi ou à des modifications kystiques au sein de la réaction déciduale, en association avec un sac vide ou une fausse couche tardive.

Histologie

Le diagnostic définitif d'une grossesse molaire est établi par un examen histologique.

• Les caractéristiques pathologiques compatibles avec le diagnostic de grossesse molaire complète sont les suivantes : absence de tissu fœtal, modification hydropique importante des villosités et prolifération excessive du trophoblaste.

• Les caractéristiques d'une grossesse molaire partielle comprennent : la présence de tissu fœtal, une modification hydropique focale des villosités et un excès de prolifération du trophoblaste. L'état de ploïdie et la coloration immunohistochimique pour p57, un gène à empreinte paternelle, peuvent aider à distinguer les grossesses molaires partielles des grossesses molaires complètes.

L'évaluation histologique du matériel obtenu lors de la prise en charge médicale ou chirurgicale de toutes les fausses couches est recommandée pour exclure une néoplasie trophoblastique si aucune partie du fœtus n'est identifiée à un stade quelconque de la grossesse.

Il n'est pas nécessaire d'envoyer systématiquement du tissu de grossesse pour un examen histologique à la suite d'un avortement thérapeutique, à condition que des parties du fœtus aient été identifiées au moment de l'avortement chirurgical ou lors d'un examen échographique antérieur.

Examens de stadification en cas de suspicion de maladie métastatique

• L'échographie pelvienne Doppler pour la propagation pelvienne locale et la vascularisation.

• CXR ou tomodensitométrie pulmonaire pour diagnostiquer les métastases pulmonaires.

• Tomodensitométrie à la recherche de métastases hépatiques ou autres métastases intra-abdominales.

• IRM pour les métastases cérébrales.

Mise en scène¹

Le système de stadification de la Fédération internationale de gynécologie et d'obstétrique (FIGO) est le suivant :

• Stade I : maladie limitée à l'utérus.

• Stade II : s'étend à l'extérieur de l'utérus mais se limite aux structures génitales (annexes, vagin, ligament large).

• Stade III : s'étend aux poumons avec ou sans atteinte des voies génitales.

• Stade IV : tous les autres sites métastatiques.

Traitement et prise en charge de la maladie trophoblastique gestationnelle¹

Inscription

Les résultats pour les femmes atteintes de la maladie de von Willebrand et de la maladie de von Willebrand sont meilleurs si elles sont suivies par des centres de traitement de la maladie de von Willebrand. L'enregistrement des femmes atteintes auprès d'un centre de dépistage de la maladie représente une norme minimale de soins. Les femmes présentant les diagnostics suivants doivent être enregistrées et faire l'objet d'un suivi déterminé par le centre de dépistage :

• Grossesse molaire complète / grossesse molaire partielle.

• Grossesse gémellaire avec grossesse molaire complète ou partielle.

• Modification macroscopique ou microscopique limitée des molaires suggérant la possibilité d'une grossesse molaire complète ou partielle précoce ou d'un choriocarcinome.

• PSTT ou ETT.

• Nodule atypique du site placentaire (PSN).

Le gynécologue qui traite les femmes touchées les inscrira dans l'un des trois centres : Ninewells Hospital (Dundee), Charing Cross Hospital (Londres) et Weston Park Hospital (Sheffield).

Prise en charge des môles hydatiformes

• Le curetage par aspiration est la méthode de choix pour l'élimination des grossesses molaires complètes.

• Le curetage par aspiration est la méthode de choix pour l'élimination des grossesses molaires partielles, sauf lorsque la taille des parties fœtales empêche l'utilisation du curetage par aspiration et qu'il est alors possible de recourir à l'élimination médicale.

• Un test de grossesse urinaire doit être effectué trois semaines après la prise en charge médicale de l'échec de la grossesse si les produits de la conception ne sont pas envoyés pour un examen histologique.

• Une prophylaxie anti-D est nécessaire après l'évacuation d'un PHM.

• Des saignements vaginaux excessifs peuvent être associés à une grossesse molaire et il est conseillé de faire appel à un chirurgien expérimenté pour superviser directement l'évacuation chirurgicale.

• L'utilisation d'une perfusion d'ocytocine avant la fin de l'évacuation n'est pas recommandée. Une dose unique d'ocytocine peut être administrée après l'évacuation en cas de saignement excessif.

• Si la femme présente une hémorragie importante avant l'évacuation, l'évacuation chirurgicale doit être accélérée et la nécessité d'une perfusion d'ocytocine doit être évaluée par rapport au risque d'embolisation de la tumeur.

Grossesse gémellaire avec fœtus viable et grossesse molaire

• La grossesse doit pouvoir se poursuivre si la mère le souhaite, après avoir reçu des conseils appropriés.

• La probabilité d'obtenir un bébé viable est faible (environ 25 %) et il existe un risque élevé de complications telles que l'accouchement prématuré et la pré-éclampsie.

• Il n'y a pas de risque accru de développer une grossesse molaire persistante après ce type de grossesse molaire et l'issue de la chimiothérapie n'est pas affectée.

Protocole de surveillance après une môle hydatiforme au Royaume-Uni (Charing Cross Hospital)⁴

• Prélèvements de sérum et d'urine toutes les deux semaines jusqu'à ce que les concentrations d'hCG soient normales.

• Dans le cas d'une môle partielle, les niveaux normaux sont confirmés quatre semaines plus tard et si les résultats restent normaux, la surveillance peut prendre fin.

• Pour une môle complète, une fois que les taux d'hCG sont revenus à la normale, on continue à effectuer des tests mensuels d'hCG dans l'urine. Cette surveillance se poursuit pendant six mois après l'évacuation si les taux se sont normalisés dans les huit semaines ; dans le cas contraire, la surveillance se poursuit pendant six mois à partir du moment où les taux sont redevenus normaux.

Toutes les femmes doivent informer le centre de dépistage à la fin de toute grossesse future, quelle qu'en soit l'issue. Les taux de hCG sont mesurés 6 à 8 semaines après la fin de la grossesse afin d'exclure une récidive de la maladie.

Indications de la chimiothérapie dans le cas de la maladie de von Willebrand^{3 4}

• Niveaux d'hCG stables ou en hausse après l'évacuation.

• Preuve histologique de choriocarcinome.

• Preuve de métastases dans le cerveau, le foie ou le tractus gastro-intestinal (GI), ou opacités radiologiques >2 cm sur le CXR.

• Métastases pulmonaires, vulvaires ou vaginales, sauf si les concentrations d'hCG diminuent.

• Saignements vaginaux abondants ou signes d'hémorragie gastro-intestinale ou intrapéritonéale.

• Un taux sérique de hCG supérieur à 20 000 UI/L plus de quatre semaines après l'évacuation, en raison du risque de perforation utérine lors de nouvelles tentatives d'évacuation.

• Augmentation du taux de hCG six mois après l'évacuation (même en cas de baisse).

Régimes de chimiothérapie

Les femmes présentant des signes de GTN persistante doivent subir une évaluation de leur maladie suivie d'une chimiothérapie. Le traitement utilisé est basé sur le système de notation 2000 de la Fédération internationale de gynécologie et d'obstétrique (FIGO) pour la GTN, après évaluation au centre de traitement.

Système de notation FIGO RCOG GT37

Royal College of Obstetricians and Gynaecologists ; reproduit avec l'autorisation de l'auteur.

Le score total est obtenu en additionnant les scores individuels pour chaque facteur pronostique. Risque faible 0-6 ; risque élevé ≥7.

Les femmes atteintes de GTN peuvent être traitées par une chimiothérapie à agent unique ou à agents multiples. Le PSTT et l'ETT sont désormais reconnus comme des variantes du GTN. Elles peuvent être traitées par chirurgie car elles sont moins sensibles à la chimiothérapie.

• Les femmes dont le score FIGO est inférieur ou égal à 6 présentent un faible risque et sont traitées avec du méthotrexate intramusculaire en monothérapie, en alternance quotidienne avec de l'acide folinique pendant une semaine, suivie de six jours de repos.

• Les femmes dont le score est égal ou supérieur à 7 présentent un risque élevé et sont traitées par une chimiothérapie multi-agents intraveineuse, qui comprend des combinaisons de méthotrexate, de dactinomycine, d'étoposide, de cyclophosphamide et de vincristine.

• Le traitement est poursuivi, dans tous les cas, jusqu'à ce que le taux d'hCG soit revenu à la normale, puis pendant six semaines consécutives. Les femmes suspectées de choriocarcinome doivent subir des examens plus approfondis dans un centre spécialisé, notamment une tomographie informatisée du thorax et de l'abdomen, ou une imagerie par résonance magnétique de la tête et du bassin, le tout avec contraste, en plus du dosage des hCG sériques et d'une échographie Doppler du bassin.

• Il est désormais reconnu que toute femme ayant un score de 13 ou plus présente un risque plus élevé de décès précoce (dans les quatre semaines), souvent en raison d'une hémorragie dans les organes, ou de décès tardif dû à une maladie multihyphénate résistante aux médicaments.

• Dans de rares cas, les femmes atteintes d'une maladie à rechutes multiples devront subir une chimiothérapie à haute dose avec récupération de cellules souches.

Une revue Cochrane de 2016 a montré que la dactinomycine (actinomycine D) est probablement plus susceptible d'obtenir une guérison primaire pour une maladie à faible risque, avec moins d'échecs thérapeutiques que le régime à base de méthotrexate, et que le profil des effets secondaires est similaire.⁵ Cependant, la dactinomycine (actinomycine D) peut être associée à un risque plus élevé d'effets indésirables graves. L'examen a conclu que des essais en cours sont susceptibles de contribuer de manière significative aux preuves disponibles dans ce domaine et que des preuves de plus grande certitude sont encore nécessaires.

La chimiothérapie prophylactique peut réduire le risque d'évolution vers le GTN chez les femmes présentant des grains de beauté complets et présentant un risque élevé de transformation maligne. Cependant, les preuves actuelles en faveur de la chimiothérapie prophylactique sont limitées.⁶

Suivi¹

• En cas de grossesse molaire complète, si le taux de hCG est revenu à la normale dans les 56 jours suivant l'événement de grossesse, le suivi sera assuré pendant six mois à compter de la date de l'ablation de l'utérus.

• Si le taux d'hCG n'est pas revenu à la normale dans les 56 jours suivant l'événement de grossesse, le suivi sera assuré pendant six mois à compter de la normalisation du taux d'hCG.

• Le suivi d'une grossesse molaire partielle s'achève lorsque le taux de hCG est revenu à la normale sur deux échantillons, à au moins quatre semaines d'intervalle.

• Les femmes qui n'ont pas reçu de chimiothérapie ne doivent plus subir de dosage de l'hCG après toute grossesse ultérieure.

• Les femmes dont la grossesse fait suite à une grossesse molaire antérieure, qui n'a pas nécessité de traitement pour la GTN, ne doivent pas envoyer d'échantillon d'hCG après la grossesse.

• L'examen histologique du tissu placentaire d'une grossesse normale, après une grossesse molaire, n'est pas indiqué.

Future grossesse¹

• Il est conseillé aux femmes de ne pas concevoir avant la fin du suivi. Un taux élevé de hCG pendant la période de suivi peut indiquer une récidive. Il est préférable d'éviter toute grossesse pendant la période de suivi jusqu'à ce que le succès du traitement ait été établi.

• Il est conseillé aux femmes qui subissent une chimiothérapie de ne pas concevoir d'enfant pendant un an après la fin du traitement, par mesure de précaution.

• Les femmes dont la grossesse fait suite à une grossesse molaire antérieure, qui n'a pas nécessité de traitement pour la GTN, ne doivent pas envoyer d'échantillon d'hCG après la grossesse.

• Il faut conseiller aux femmes de ne pas concevoir d'enfant jusqu'à ce que le suivi par l'hCG soit terminé.

Contraception après le traitement⁷

Les femmes doivent être informées que la plupart des méthodes de contraception peuvent être utilisées en toute sécurité après le traitement de la maladie de von Willebrand et peuvent être mises en œuvre immédiatement après l'évacuation de l'utérus, à l'exception de la contraception intra-utérine (IUC) (
).

L'IUC ne doit pas être inséré chez les femmes présentant des taux d'hCG élevés et persistants ou une maladie maligne. La pose d'une CUI ne devrait normalement pas avoir lieu tant que les taux d'hCG ne se sont pas normalisés, mais elle peut être envisagée sur l'avis d'un spécialiste, avec une pose dans un cadre spécialisé pour les femmes dont les taux d'hCG diminuent, après discussion avec un centre de DGO.

La contraception d'urgence est indiquée si des rapports sexuels non protégés ont lieu à partir de cinq jours après le traitement de la MST.

Pronostic¹

Les résultats pour les femmes atteintes de la maladie de von Willebrand et de la maladie de von Willebrand sont meilleurs si elles sont prises en charge de façon continue par les centres de la maladie de von Willebrand. L'enregistrement des femmes atteintes auprès d'un centre GTD représente une norme minimale de soins.

Au Royaume-Uni, le programme d'enregistrement et de traitement affiche un taux de guérison de 98 à 100 % et un taux de chimiothérapie de 0,5 à 1,0 % pour le GTN après une grossesse molaire partielle et de 13 à 16 % après une grossesse molaire complète.

• Les perspectives pour les femmes traitées par GTN sont généralement excellentes, avec un taux de guérison global proche de 100 %. Le taux de guérison pour les femmes ayant un score FIGO de 6 ou moins est presque de 100 %, tandis que le taux pour les femmes ayant un score de 7 ou plus est de 94 %.

• Le pronostic pour une femme atteinte de GTN après une grossesse non molaire peut être plus sombre en raison d'un retard de diagnostic ou d'une maladie avancée, telle qu'une maladie du foie ou du système nerveux central, au moment de la présentation.

• Des grossesses ultérieures sont obtenues chez environ 80 % des femmes après un traitement du GTN par le méthotrexate seul ou par une chimiothérapie multi-agents.

• Le risque d'une nouvelle grossesse molaire est faible (environ 1 %) et est associé davantage à une grossesse molaire complète qu'à une grossesse molaire partielle. Les femmes qui tombent enceintes à la suite d'une grossesse molaire ne présentent pas de risque accru de complications maternelles.

• Cependant, les femmes exposées à une grossesse molaire avant l'accouchement index sont exposées à un risque accru de près de 25 % d'accouchement prématuré, tandis que les femmes ayant eu au moins une naissance entre la grossesse molaire et l'accouchement index sont exposées à un risque accru d'accouchement d'un grand nombre d'enfants pour l'âge gestationnel et de mortinatalité.

• Il existe un risque accru de ménopause prématurée chez les femmes traitées par une chimiothérapie combinée.

• Les femmes, en particulier celles qui approchent de l'âge de 40 ans, doivent être averties de l'impact négatif potentiel sur la fertilité, en particulier lorsqu'elles sont traitées par une chimiothérapie à haute dose.

• L'utilisation d'œstrogènes exogènes, y compris le THS, et d'autres médicaments de fertilité peuvent être utilisés une fois que les taux d'hCG sont revenus à la normale.