Myélofibrose

Synonyme : métaplasie myéloïde agnogène

La myélofibrose (MF) est un cancer de la moelle osseuse relativement rare. Elle est classée parmi les néoplasmes myéloprolifératifs, dans lesquels la prolifération d'un clone anormal de cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse et d'autres sites entraîne une fibrose, ou le remplacement de la moelle par du tissu cicatriciel. Le MF myéloprolifératif peut se présenter chez un patient sans maladie antérieure pertinente (MF primaire (PMF)) ou évoluer secondairement - par exemple, à partir d'une polyglobulie vera ou d'une thrombocythémie essentielle antérieures.¹ .

La fibrose de la moelle osseuse est associée à l'apparition de cellules souches de la moelle dans des sites anormaux (métaplasie myéloïde) - par exemple, le foie et la rate.

Le MF peut être secondaire à une variété de maladies, notamment

• Leucémies : leucémie lymphocytaire aiguë, leucémie myélogène aiguë, leucémie mégacaryocytaire aiguë, leucémie myéloïde chronique, leucémie à cellules ciliées.

• Lymphomes : lymphome hodgkinien et lymphome non hodgkinien.

• Myélome multiple.

• Carcinome métastatique.

• Polyglobulie (Polycythaemia vera).

• Mastocytose systémique.

• Infection : VIH, tuberculose.

• Endocrinien/métabolique : hyperparathyroïdie, ostéodystrophie rénale, carence en vitamine D.

• Maladie du tissu conjonctif : lupus érythémateux disséminé.

• Toxines : radiations X, radiations gamma, benzène, exposition au dioxyde de thorium.

Le diagnostic de MF primaire est basé sur les critères 2008 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), qui comprennent des variables histopathologiques, morphologiques, cliniques et cytogénétiques moléculaires² .

Épidémiologie

• Il s'agit d'une maladie peu fréquente, avec une incidence annuelle d'environ 0,4 cas pour 100 000 habitants.³ .

• La prévalence est estimée à 4-6 pour 100 000 habitants.⁴ .

• L'âge médian au moment du diagnostic est de 60 ans et plus de 90 % des patients sont diagnostiqués après l'âge de 40 ans.⁵ . Toutefois, des cas de MF ont été signalés dans toutes les tranches d'âge.

Facteurs de risque

• Elle est plus fréquente chez les Blancs que chez les personnes d'autres races.

• Un taux de prévalence plus élevé a été observé chez les juifs ashkénazes.

• Une légère prépondérance masculine semble exister ; cependant, chez les jeunes enfants, les filles sont touchées deux fois plus fréquemment que les garçons.

Diagnostic¹

Le diagnostic de CMF, tel que défini par l'OMS, est basé sur une combinaison de caractéristiques cliniques, morphologiques, cytogénétiques et moléculaires. Le diagnostic de CMF requiert les critères A1 + A2 et deux critères B quelconques :

• A1 : fibrose de la moelle osseuse >3 (sur une échelle de 0 à 4).

• A2 : mutation pathogène (par exemple, dans JAK2 ou MPL), ou absence de BCR-ABL1 et de causes réactives de fibrose de la moelle osseuse.

• B1 : splénomégalie palpable.

• B2 : anémie inexpliquée.

• B3 : leuco-érythroblastose.

• B4 : globules rouges en forme de goutte d'eau.

• B5 : symptômes constitutionnels : sueurs nocturnes abondantes, perte de poids >10% en six mois, fièvre inexpliquée (>37,5°C) ou douleurs osseuses diffuses.

• B6 : preuve histologique d'hématopoïèse extramédullaire.

Critères diagnostiques de la myélofibrose post-polyglobulie ou thrombocythémie essentielle : le diagnostic requiert A1 + A2 et deux critères B quelconques. Les critères sont les mêmes, à l'exception de A2, qui est : diagnostic antérieur de polyglobulie ou de thrombocythémie essentielle.

Présentation^{6 7}

• Dans les premiers stades, la maladie peut être asymptomatique.

• Les caractéristiques cliniques du MF sont variables et comprennent une anémie progressive, une leucopénie ou une leucocytose, une thrombocytopénie ou une thrombocytose et une hémopoïèse extramédullaire multi-organes, provoquant le plus souvent une hépatomégalie et une splénomégalie symptomatique.¹ .

• Les patients à un stade avancé de la maladie présentent des symptômes constitutionnels graves (malaise général, perte de poids, sueurs nocturnes et fièvre légère), une splénomégalie massive (douleur, satiété précoce, infarctus splénique, hypertension portale et dyspnée), une insuffisance médullaire progressive, une hypertension pulmonaire, une transformation en leucémie et une mort prématurée.¹ .

• L'anémie (pouvant survenir en raison d'une érythropoïèse inefficace, d'une hypoplasie érythroïde et d'un hypersplénisme) peut entraîner de la fatigue, de la faiblesse et de la dyspnée.

• La splénomégalie peut entraîner une gêne dans le quadrant supérieur gauche. Les infarctus spléniques, la périsplénite ou l'hématome sous-capsulaire peuvent provoquer une douleur sévère au niveau du quadrant supérieur gauche ou de l'épaule gauche.

• Des saignements spontanés peuvent survenir, allant de pétéchies cutanées insignifiantes à des hémorragies sévères du tractus gastro-intestinal mettant en jeu le pronostic vital. Un dysfonctionnement plaquettaire, une déficience acquise en facteur V, une thrombocytopénie, une coagulation intravasculaire disséminée, des varices œsophagiennes et un ulcère gastroduodénal peuvent survenir.

• L'hématopoïèse extramédullaire peut provoquer des symptômes, en fonction de l'organe ou du site touché. L'affection peut entraîner une compression de la moelle épinière, des crises focales, des symptômes liés aux tumeurs cérébrales, une ascite, une hématurie, un épanchement péricardique, un épanchement pleural, une hémoptysie et une insuffisance respiratoire.

Signes

• Splénomégalie (peut être massive).

• Hépatomégalie.

• Pâleur.

• Pétéchies et ecchymoses.

• La neutropénie peut provoquer une infection opportuniste, par exemple le muguet buccal.

• Lymphadénopathie.

• Signes d'hypertension portale.

• Goutte.

Enquêtes

• Film sanguin périphérique : leuco-érythroblastose avec poïkilocytose en goutte d'eau. On peut également observer de grandes plaquettes et des fragments de mégacaryocytes. Anémie et leucopénie possibles. La thrombocytose est plus fréquente que la thrombocytopénie.

• La coagulation intravasculaire disséminée (15 % des patients) est généralement cliniquement silencieuse mais peut entraîner une diminution des plaquettes, une diminution des facteurs de coagulation et une augmentation des produits de dégradation de la fibrine.

• La ponction de la moelle osseuse est généralement sèche. Une biopsie de la moelle osseuse est nécessaire pour mettre en évidence la fibrose. La fibrose peut ne pas être uniformément répartie et il peut donc être nécessaire de répéter la biopsie à un autre endroit.

• Radiographies du squelette : augmentation de la densité osseuse (peut être inégale et donner un aspect tacheté) et proéminence des travées osseuses.

• IRM : aide à évaluer la gravité et la progression de la maladie. Les structures de la moelle observées lors d'un examen IRM du fémur proximal semblent être en corrélation avec la gravité clinique.

• Recherche d'une éventuelle cause sous-jacente (voir ci-dessus) - par exemple, hormone parathyroïdienne, anticorps antinucléaires.

Investigations moléculaires¹

• Les études cytogénétiques permettent d'exclure la leucémie myéloïde chronique, le syndrome myélodysplasique ou d'autres troubles myéloïdes chroniques.

• Chez les patients atteints de MF, les études cytogénétiques révèlent des anomalies chromosomiques chez environ la moitié d'entre eux. La présence d'un caryotype anormal est associée à un pronostic plus défavorable.

• Le dépistage de la mutation JAK2 V617F doit être effectué systématiquement chez les patients atteints de FMP. La mutation JAK2 V617F est présente chez environ 45 à 68 % des patients.

• Le réarrangement BCR-ABL1 (diagnostic de leucémie myéloïde chronique) doit être exclu dans les cas présentant des caractéristiques atypiques à la biopsie de la tréphine, ou si le patient ne présente pas de mutation de JAK2 ou de MPL.

• Les réarrangements PDGFRA et PDGFRB doivent être exclus en présence d'une éosinophilie importante.

• Le dépistage d'autres mutations reste un outil de recherche et le dépistage systématique ne se justifie pas, sauf en cas de difficulté diagnostique où la détection d'une anomalie clonale serait informative.

Maladies associées

• La MF idiopathique est un trouble myéloprolifératif chronique, au même titre que la leucémie myéloïde chronique, la polycythémie rubra vera et la thrombocytose essentielle.

• Les maladies myéloprolifératives sont un groupe de troubles caractérisés par la prolifération cellulaire d'une ou plusieurs lignées de cellules sanguines, distinctes de la leucémie aiguë.

• Chez certains patients, les affections se chevauchent et l'une d'entre elles peut évoluer vers l'une des autres affections myéloprolifératives et/ou se transformer en leucémie myéloïde aiguë.

Diagnostic différentiel⁸

Le diagnostic différentiel du MF inclut la leucémie myéloïde chronique, les syndromes myélodysplasiques, la leucémie myélomonocytaire chronique et la leucémie myéloïde aiguë.

Gestion^{9 10}

• La greffe de cellules souches allogéniques (GCS) représente la seule modalité de traitement ayant un potentiel curatif^{11 12} .

• Le traitement est donc généralement palliatif et guidé par les symptômes prédominants associés à l'anémie et à la splénomégalie.

• Les patients asymptomatiques à faible risque peuvent être observés sans intervention.⁸ .

• Les patients souffrant d'hémolyse doivent prendre des suppléments d'acide folique. L'allopurinol doit être utilisé en cas d'hyperuricémie.

• L'hydroxyurée est traditionnellement l'agent préféré et le plus couramment utilisé - modérément efficace pour améliorer la splénomégalie, la leucocytose et la thrombocytose.⁵ .

• L'interféron alfa et d'autres traitements médicamenteux ont montré certains avantages mais nécessitent une évaluation plus approfondie.¹³ .

• La prise en charge des symptômes constitutionnels est très difficile et il n'existe aucune preuve de l'efficacité des traitements conventionnels de la fièvre aphteuse.

• Les inhibiteurs de JAK (par exemple, le ruxolitinib) ont récemment montré des avantages importants et prometteurs dans le traitement de la MFM¹⁴ .

• Bien que le ruxolitinib et d'autres inhibiteurs de JAK soient efficaces pour contrôler la splénomégalie et soulager les symptômes constitutionnels, leur intérêt pour inverser la fibrose de la moelle osseuse ou pour induire des rémissions complètes ou partielles semble être limité¹⁵ .

• D'autres agents qui ne ciblent pas directement la protéine JAK2 et qui se sont révélés bénéfiques comprennent le pomalidomide, qui semble être particulièrement efficace contre l'anémie associée à la maladie de von Willebrand² .

Splénomégalie¹

• Première ligne : hydroxycarbamide (en l'absence de cytopénies). La thalidomide et la prednisolone peuvent être envisagées en présence de cytopénies ; la lénalidomide peut être envisagée si le patient est anémique avec une numération plaquettaire >100 x^109/L).

• Deuxième ligne : il convient d'envisager l'utilisation d'inhibiteurs de JAK, soit dans le cadre d'un essai clinique, soit par le biais de protocoles d'accès aux patients.

• La splénectomie systématique est inappropriée et doit être réservée aux patients présentant une hémolyse réfractaire, une splénomégalie symptomatique, un infarctus splénique significatif, une hypertension portale sévère et des symptômes hypercataboliques sévères.

• La radiothérapie peut être envisagée pour les patients atteints de splénomégalie symptomatique qui ont une numération plaquettaire adéquate (>50 x^109/L) et qui ne sont pas aptes à subir une intervention chirurgicale. Des transfusions de plaquettes peuvent être nécessaires après le traitement. La radiothérapie peut également être indiquée en cas d'hématopoïèse extramédullaire touchant des organes vitaux et de douleurs osseuses sévères.

• Myéloprolifération post-splénectomie : thérapie cytoréductive (hydroxycarbamide). La cladribine peut être envisagée chez des patients sélectionnés.

Anémie¹

• Les transfusions de globules rouges sont recommandées chez les patients atteints de FMP qui présentent une anémie symptomatique. Le traitement par chélation du fer n'est pas systématiquement recommandé.

• Un essai de traitement par érythropoïétine recombinante doit être envisagé chez les patients anémiques atteints de CMR et présentant des taux d'érythropoïétine anormalement bas.

• Le danazol doit être considéré comme une option thérapeutique pour améliorer la concentration d'hémoglobine chez les patients atteints de MF et d'anémie dépendante des transfusions.

Thérapie myélosuppressive¹

• L'hydroxycarbamide est le choix de première intention pour contrôler les manifestations d'hyperprolifération du MF.

• L'anagrélide doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de MF.

• L'utilisation de l'interféron alfa chez les patients atteints de FMP doit être limitée aux cas de maladie à un stade précoce présentant des caractéristiques plus prolifératives.

Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH)^{1 16}

• Une thérapie potentiellement curative et des rémissions complètes de longue durée ont été rapportées¹⁷ . Nécessite une chimiothérapie à haute dose pour détruire la moelle osseuse avant la GCS. Cette chimiothérapie à haute dose peut avoir des effets indésirables graves. Les études se concentrent sur les moyens d'éviter la nécessité d'une telle chimiothérapie à haute dose.

• Un patient éligible à une greffe de moelle osseuse est défini comme une personne jugée suffisamment apte à subir la procédure, présentant des comorbidités gérables et disposant d'un donneur HLA compatible ou d'un donneur non apparenté.

• Les patients de moins de 45 ans éligibles à une greffe et présentant un risque intermédiaire 2 ou élevé selon l'International Prognostic Scoring System (IPSS), en particulier en cas de dépendance transfusionnelle et/ou d'anomalies cytogénétiques défavorables, doivent être pris en considération pour une GCS allogénique myéloablative. Voir la section "Pronostic" ci-dessous pour plus de détails sur l'IPSS.

• Les patients éligibles à une greffe et présentant un risque IPSS intermédiaire 2 ou élevé, notamment en cas de dépendance transfusionnelle et/ou d'anomalies cytogénétiques défavorables, ainsi qu'un indice de comorbidité HSCT >3, ou âgés de plus de 45 ans, doivent être pris en considération pour une TCSH allogénique à conditionnement d'intensité réduite.

• Les patients doivent être transplantés avant d'avoir reçu plus de 20 unités de globules rouges.

• Les régimes myéloablatifs classiques, tels que le cyclophosphamide associé à une irradiation corporelle totale ou le busulfan, permettent d'obtenir de bons taux de survie globale.

• Les patients mutés JAK2 V617F qui ne parviennent pas à une rémission moléculaire ou qui rechutent après la transplantation sont candidats à des perfusions de lymphocytes de donneurs en l'absence de maladie du greffon contre l'hôte.

Phase blastique du MF (BP-MF)¹

• La phase blastique de la MF est synonyme de leucémie myéloïde aiguë. Malgré le traitement, les personnes atteintes de BP-MF survivront moins d'un an, beaucoup d'entre elles mourant dans les six mois.

• La guérison du BP-MF nécessite le succès de la chimiothérapie d'induction avec un retour à la phase chronique de la maladie, et une GCS allogénique immédiate.

• L'azacitidine peut conduire à des réponses de nature palliative, voire à un prolongement de la vie, pour des patients qui ne seront pas candidats à une GCS allogénique.

• Le BP-MF est de mauvais pronostic et il convient d'envisager des soins de soutien rigoureux.

Complications

• L'hypertension portale peut entraîner des saignements variqueux, une ascite et une encéphalopathie hépatique. Une thrombose hépatique ou de la veine porte peut également se produire.

• Infarctus splénique : généralement autolimité et traité avec des liquides et des analgésiques opiacés. Les cas réfractaires peuvent nécessiter une splénectomie ou une irradiation splénique.

• Ostéosclérose, ostéoarthropathie hypertrophique et périostite : peuvent provoquer de graves douleurs articulaires et osseuses.

• Anomalies de l'immunité humorale : divers auto-anticorps et complexes immunitaires circulants peuvent être détectés et une amyloïdose peut se développer. Des infections, généralement des pneumonies, peuvent survenir à la suite d'un déficit immunitaire.

• Une transformation leucémique en leucémie myéloïde aiguë peut se produire.

• L'hématopoïèse extramédullaire peut toucher n'importe quel organe et entraîner des hémorragies gastro-intestinales, une compression de la moelle épinière, des convulsions, une hémoptysie et/ou des épanchements. Ces effets peuvent être contrôlés par une irradiation à faible dose.

• Goutte ou calculs rénaux à l'urate dus à une surproduction d'acide urique.

Pronostic²

• Le MF est une maladie incurable pour les patients qui n'ont pas bénéficié d'une greffe allogénique de cellules souches.

• The IPSS estimates survival from the time of diagnosis, based on five risk factors: age >65 years, haemoglobin concentration <100 g/L, leukocyte count >25 x 10⁹/L, circulating blasts >1% and the presence of constitutional symptoms.

• Sur la base de la présence de 0 (risque faible), 1 (risque intermédiaire-1), 2 (risque intermédiaire-2) ou 3 ou plus (risque élevé) de ces variables, quatre groupes de risque ont été identifiés avec des survies médianes de 135, 95, 48 et 27 mois respectivement.

• The IPSS has been modified for use at any time during the disease course (Dynamic IPSS) and the addition of three additional independent risk factors (transfusion dependence, unfavourable karyotype and platelet count <100 x 10⁹/L) has been shown to provide greater discrimination between the risk groups (DIPPS Plus)¹ .

• La leucocytose et un caryotype anormal sont associés à un risque accru de transformation en leucémie myéloïde aiguë.