Patients neutropéniques et régimes neutropéniques

Qu'est-ce que la neutropénie ?

Neutropenia means a low neutrophil count. The normal range for neutrophils is 2.5-7.5 x 10⁹/L. Moderate neutropenia is defined as a neutrophil count of 0.5-1.0 x 10⁹/L. Severe neutropenia is a count of <0.5 x 10⁹/L.

As the neutrophil count falls, especially once neutrophils are <1 x 10⁹/L, a patient becomes immunocompromised and at risk of serious infections which may be fatal.

Face à un patient souffrant de neutropénie, il est important de répondre aux questions suivantes :

• Quelle est la cause sous-jacente de la neutropénie ?

• Quelle est la cause de la septicémie neutropénique si elle est présente ?

Les patients neutropéniques peuvent donc être divisés en trois groupes cliniques :

• Les patients en bonne santé qui présentent une neutropénie. Ces patients peuvent être connus pour être neutropéniques auparavant ou se présenter de novo et nécessitent des investigations pour rechercher un diagnostic sous-jacent.

• Patients (auparavant) immunocompétents, présentant maintenant une neutropénie et un état de santé précaire, nécessitant un traitement urgent.

• Patients immunodéprimés (connus) présentant une neutropénie et un état de santé précaire, nécessitant un traitement urgent.

Neutropénie accidentelle

La neutropénie est un résultat courant de la numération formule sanguine (FBC). Les patients peuvent souffrir d'infections récurrentes, de maladies auto-immunes, d'une maladie hématologique ou d'une tumeur solide déjà diagnostiquée, ce qui indique un état pathologique évident. Toutefois, lorsque le résultat est inattendu, la première étape consiste à examiner minutieusement les causes sous-jacentes possibles.¹ .

Congénitale

• Troubles rares de la production de neutrophiles (présents dès la naissance) - par exemple, syndrome de Kostmann, agammaglobulinémie liée à l'X, syndrome de Shwachman-Diamond, syndrome de Chédiak-Higashi, myélokathexis et neutropénie cyclique.

• Variations ethniques - en particulier chez les patients d'origine africaine.

• Neutropénie cyclique chez l'enfant (rare - épisodes récurrents de neutropénie sévère accompagnés de malaise, de fièvre, d'adénopathie, d'anorexie et d'ulcération des muqueuses).

Acquis

• Diminution ou inefficacité de la production de neutrophiles :
  

  • Infiltration de la moelle osseuse par une tumeur maligne.

  • Anémie aplastique.

  • Carence en vitamine B12, en folate ou en fer.

  • Chimiothérapie - cytotoxiques et immunosuppresseurs² .

  • Exposition à des agents chimiques - par exemple, le benzène, les organophosphates.

  • Radiothérapie.

  • Médicaments - par exemple, phénytoïne, chloramphénicol, alcool (abus).

  • Neutropénie auto-immune.

  • Infections - par exemple, mononucléose infectieuse, hépatite B ou C, virus de l'immunodéficience humaine, infection à cytomégalovirus, typhoïde.

• Accélération du renouvellement des neutrophiles dans le sang :
  

  • Syndrome de Felty (polyarthrite rhumatoïde, splénomégalie et granulocytopénie).

  • Hypersplénisme.

  • Paludisme et infections bactériennes aiguës.

• Changements dans les déplacements de cellules du pool sanguin circulant vers le pool sanguin marginal :
  

  • Dengue, rougeole et infections virales.

• Manque de clarté ou combinaison de mécanismes :
  

  • Toxoplasmose, paludisme, kala-azar.

  • Traitement avec une grande variété d'analgésiques, d'anti-inflammatoires, d'anticonvulsivants, d'antibiotiques, d'antihistaminiques, de diurétiques, d'hypoglycémiants et d'antidépresseurs.

  • Dysfonctionnement de la thyroïde.

  • Neutropénie auto-immune.

L'approche initiale peut donc comprendre l'anamnèse, l'examen et les tests sanguins, guidés par la suspicion clinique. Les examens complémentaires initiaux (s'ils n'ont pas déjà été effectués) peuvent raisonnablement inclure des ECBU, des folates sériques, de la vitamine B12, du fer et de la ferritine, des enzymes hépatiques sériques, des protéines sériques, des anticorps antinucléaires et anti-ADN, le facteur rhumatoïde et des TFT.

De nombreux cas sont transitoires ou disparaissent lorsque la cause sous-jacente est traitée ou éliminée. Environ 34 % des cas sont chroniques et idiopathiques.¹ . Il n'existe actuellement aucune preuve en faveur d'une antibiothérapie prophylactique chez les patients asymptomatiques atteints de neutropénie idiopathique³ .

Neutropénie fébrile

La neutropénie fébrile est définie par une température buccale ≥38,5°C ou deux mesures consécutives de ≥38,0°C pendant deux heures et un nombre absolu de neutrophiles ≤0,5 x^109/L, ou dont on s'attend à ce qu'il tombe en dessous de 0,5 x^109/L.⁴ . La réussite de la prise en charge dépend d'une reconnaissance précoce. Les patients doivent être sensibilisés à la surveillance de leurs symptômes (y compris la température corporelle) et recevoir des instructions écrites claires sur le moment et la manière de contacter le service approprié en cas d'inquiétude.

Évaluation initiale

• Historique à inclure⁴ :
  

  • L'appartenance du patient à un groupe à haut risque - par exemple, une maladie néoplasique active, une chimiothérapie récente, un traitement immunosuppresseur (par exemple, azathioprine, stéroïdes) ou une maladie immunosuppressive telle que le VIH.

  • Maladie rénale chronique.

  • Indiquer la durée écoulée depuis le dernier cycle de chimiothérapie, le cas échéant.

  • Tout produit sanguin récent.

  • Tout dispositif intravasculaire - par exemple, canules, cathéters centraux, cathéters urinaires.

  • Vérifier les résultats microbiologiques antérieurs pour détecter la présence d'organismes résistants.

• Examen :
  

  • Systèmes cardiaque et respiratoire (et réanimation si nécessaire). NB: les signes et symptômes d'infection chez les patients neutropéniques peuvent être minimes.

  • Examen général : pyrexie, stigmates d'endocardite infectieuse, lymphadénopathie, éruptions cutanées.

  • Foyers potentiels d'infection :
    

    • Examen des oreilles, de la bouche et du nez.

    • Fundoscopie.

    • Appareil gastro-intestinal (éviter le toucher rectal tant que des antibiotiques n'ont pas été administrés).

    • Système respiratoire.

    • Appareil génito-urinaire.

    • Neurologique - par exemple, raideur de la nuque.

• Enquêtes⁴ :
  

  • FBC (taux actuel de neutrophiles).

  • Deux séries d'hémocultures prélevées dans une veine périphérique et tout cathéter veineux à demeure.

  • Autres examens à envisager chez un patient septique neutropénique :
    

    • Prise de sang, dosage des D-dimères et du fibrinogène (pour rechercher une coagulation intravasculaire disséminée).

    • U&E, créatinine.

    • LFT.

    • CRP et ESR.

    • Écran de coagulation.

    • CXR.

    • Sérologie ou réaction en chaîne de la polymérase pour les virus - par exemple, le cytomégalovirus.

    • Des examens plus spécialisés tels que la bronchoscopie et la tomodensitométrie.

  • Crachats, urine, écouvillons cutanés et échantillons de selles lorsque cela est cliniquement indiqué.

Traitement et prise en charge de la neutropénie

Voir également l'article distinct sur la septicémie.

L'instrument le plus largement utilisé est l'indice de l'Association multinationale pour les soins de support en cancérologie (MASCC).^{5 6} . Il utilise les caractéristiques suivantes :

• Le fardeau de la maladie :
  

  • Pas de symptômes ou des symptômes légers - 5 points.

  • Symptômes modérés - 3 points.

  • Symptômes graves - 0 point.

• Absence d'hypotension (pression artérielle systolique ≥90 mm Hg) - 5 points.

• Absence de maladie pulmonaire obstructive chronique - 4 points.

• Présence d'une tumeur solide ou d'un lymphome sans infection fongique antérieure - 4 points.

• Pas de déshydratation - 3 points.

• Statut de patient externe (à l'apparition de la fièvre) - 3 points.

• Âge ≤60 ans - 2 points.

Les cas à faible risque sont ceux dont le score est ≥21.

Un système alternatif est le score CISNE (Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia), qui s'est avéré fournir une évaluation tout aussi solide du risque, tout en étant peut-être supérieur au MASCC dans l'aide à la prise de décision clinique.⁷ .

La thérapie antibactérienne orale peut être utilisée en toute sécurité chez certains patients atteints de neutropénie fébrile à faible risque, bien que son utilisation au Royaume-Uni soit encore faible.⁸ . Il s'agit de patients dont l'état hémodynamique est stable, qui ne présentent pas de leucémie aiguë ni de signes de défaillance d'organe, et qui ne souffrent pas de pneumonie, de cathéter veineux à demeure ou d'infection grave des tissus mous.

La quinolone associée à l'amoxicilline et à l'acide clavulanique est le choix préféré compte tenu de l'augmentation des épisodes de neutropénie fébrile à Gram positif.⁴ . La thérapie orale à base de quinolone ne doit pas être utilisée chez les patients qui ont pris un antibactérien à base de quinolone en prophylaxie.

Le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recommande que tous les patients nécessitant un traitement par voie intraveineuse commencent par une monothérapie à base de bêta-lactamines (pipéracilline et tazobactam).⁹ Les aminoglycosides ne doivent PAS être utilisés pour le traitement empirique initial, à moins qu'il n'y ait des raisons spécifiques liées au patient ou à la situation locale.

Une couverture pour Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) ou pour les bactéries Gram négatif résistantes peut être nécessaire. Si une pneumonie est diagnostiquée, la couverture antibiotique doit être étendue au traitement des organismes atypiques tels que Legionella spp. et Mycoplasma spp. par l'ajout d'un antibiotique macrolide.⁴ .

Facteur de stimulation des colonies de granulocytes¹⁰

Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes humains recombinant (rhG-CSF) est administré par voie sous-cutanée et stimule la production de neutrophiles dans la moelle osseuse.¹¹ Le rhG-CSF peut réduire la durée de la neutropénie induite par la chimiothérapie et, par conséquent, l'incidence de la septicémie associée. Il n'existe actuellement aucune preuve d'une amélioration de la survie globale.

Dans certains cas (mais pas systématiquement), le rhG-CSF est utilisé à titre prophylactique, par exemple après une chimiothérapie.^{12 13} Le rhG-CSF peut également être administré pour lutter contre une infection, en même temps que des antibiotiques.

Le filgrastim (rhG-CSF non glycosylé) et le lénograstim (rhG-CSF glycosylé) ont des actions similaires mais n'ont pas d'indications de routine clairement définies. En cas de neutropénie congénitale, le filgrastim augmente généralement le nombre de neutrophiles avec une réponse clinique appropriée. Le pegfilgrastim est un dérivé du filgrastim, avec une durée d'activité plus longue. Le Lipegfilgrastim est également un dérivé du filgrastim.

Suivi

• La fréquence de ce traitement doit être déterminée en fonction de la gravité, mais peut être nécessaire toutes les 2 à 4 heures dans les cas nécessitant une réanimation.

• Une évaluation quotidienne de l'évolution de la fièvre, de la moelle osseuse et de la fonction rénale est indiquée jusqu'à ce que le patient soit apyrexique et que le nombre de neutrophiles soit ≥0,5 x^109/L.

• Si le patient est apyrexial et que le nombre de neutrophiles est ≥0,5 x^109/L après 48 heures, les patients à faible risque sans cause évidente peuvent être traités par antibiotiques oraux.⁴ . Les patients à haut risque pour lesquels aucune cause n'a été trouvée peuvent voir leur traitement par aminoglycoside interrompu. Lorsqu'une cause a été trouvée, ils doivent poursuivre le traitement spécifique approprié.

• Si le nombre de neutrophiles est normal, que le patient est asymptomatique, qu'il est afébrile depuis 48 heures et que les hémocultures sont négatives, les antibactériens peuvent être interrompus. Si le nombre de neutrophiles est encore faible, mais que le patient n'a pas eu de complications et qu'il est resté afébrile pendant 5 à 7 jours, les antibactériens peuvent être interrompus. Dans certains cas à haut risque (leucémie aiguë et chimiothérapie à haute dose), les antibiotiques sont souvent poursuivis jusqu'à 10 jours ou jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit normal.

• Une réflexion approfondie peut être nécessaire (et un avis microbiologique approprié peut être demandé) concernant la prophylaxie future.

Pronostic

La mortalité due à la neutropénie fébrile a diminué mais reste importante. L'utilisation agressive d'antibiotiques intraveineux en hospitalisation a permis de réduire la nécessité d'une prise en charge en soins intensifs à moins de 5 % des cas en Angleterre⁹ . Les taux de mortalité globaux sont d'environ 5 % chez les patients atteints de tumeurs solides, mais peuvent atteindre 11 % dans le cas de certaines hémopathies malignes.⁴ . Le taux de complications médicales graves chez les patients ayant un score de risque MASCC ≥21 est estimé à 6 % et le taux de mortalité à 1 %.

Le pronostic est le plus sombre chez les patients présentant une bactériémie avérée, avec des taux de mortalité de 18 % pour les bactériémies à Gram négatif et de 5 % pour les bactériémies à Gram positif.⁴ .

Prévention de la neutropénie

Les patients adultes (âgés de plus de 18 ans) atteints de leucémies aiguës, de greffes de cellules souches ou de tumeurs solides, qui subissent une chimiothérapie susceptible de provoquer une période de neutropénie significative (c'est-à-dire un nombre de neutrophiles inférieur ou égal à 0,5 x¹⁰⁹ ), doivent se voir proposer une prophylaxie par fluoroquinolone. Ce traitement ne doit être pris que pendant la période de neutropénie.⁹ .