Syndrome de Nelson

Qu'est-ce que le syndrome de Nelson ? (Physiopathologie)¹

Le syndrome de Nelson est une affection potentiellement mortelle qui survient lorsqu'une tumeur sécrétant l'hormone adrénocorticotrophique (ACTH) se développe à la suite d'une surrénalectomie bilatérale totale (STB) thérapeutique pour la maladie de Cushing.

La maladie de Cushing est le nom donné à un adénome hypophysaire qui sécrète de l'ACTH, également appelé corticotrophinome.

Ces patients présentent des taux élevés de cortisol qui suppriment la production d'hormone de libération de la corticotrophine (CRH) par le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus.

Le mécanisme normal de rétroaction du cortisol de l'axe hypothalamohypophyso-surrénalien (HPA) est donc perturbé, avec une perte du rythme circadien et une production excessive de cortisol.

La maladie de Cushing est traitée par une chirurgie trans-sphénoïdale curative (TSS).² Toutefois, si cela n'est pas possible (par exemple, si le corticotrophinome est indétectable, chirurgicalement non résécable ou s'il a récidivé après une chirurgie trans-sphénoïdale précédente), la surrénalectomie est une option. L'ATB est généralement curative, le taux de cortisol revenant rapidement à la normale après l'opération, mais son utilisation est limitée par le risque de développer le syndrome de Nelson.

La physiopathologie du syndrome de Nelson et les facteurs conduisant à son développement sont mal compris.

Quelle est la fréquence du syndrome de Nelson ? (Epidémiologie)¹

Le syndrome de Nelson est rare. Les informations épidémiologiques sont rares, mais les données disponibles suggèrent que l'incidence est en baisse et que les traitements modernes contribuent à réduire la morbidité et la mortalité, notamment l'utilisation de l'IRM à haute résolution et des mesures plus sensibles de l'ACTH pour surveiller les patients après le TSS.³

Même dans les premières séries, seuls 20 à 40 % des patients atteints d'un adénome hypophysaire et ayant subi une surrénalectomie bilatérale ont développé un syndrome de Nelson. Les taux rapportés dans les études ultérieures varient de 8 à 29 %.²

Facteurs de risque

• Augmentation rapide de l'ACTH après le TSS ; un taux élevé d'ACTH un an après la surrénalectomie est considéré comme un facteur prédictif de la progression de la tumeur corticotrope.

• Durée plus longue de la maladie de Cushing avant la surrénalectomie.

• Le jeune âge : les enfants sont particulièrement exposés.

• L'absence de suppression du cortisol démontrée par un test à haute dose de dexaméthasone avant le TSS peut être prédictive d'un syndrome de Nelson ultérieur.

Des taux élevés de cortisol urinaire avant une surrénalectomie ne sont pas prédictifs du développement du syndrome de Nelson. L'insuffisance de stéroïdes exogènes après l'ATB n'est plus considérée comme un facteur de risque.

Symptômes du syndrome de Nelson (présentation)¹

Les signes et symptômes du syndrome de Nelson découlent des effets de l'augmentation de l'ACTH et de la pression exercée par la tumeur sur les structures environnantes, inhibant la libération d'autres hormones hypophysaires.

Historique - première présentation

• L'hyperpigmentation se produit chez 42 % des personnes, même en cas de diagnostic précoce, en raison de l'action de l'ACTH sur les mélanocytes.

• Des troubles du champ visuel apparaissent dans 10 à 57 % des cas et doivent faire l'objet d'une enquête. Ils peuvent être trop insidieux pour avoir été remarqués et des tests formels peuvent être nécessaires.

Histoire - présentation tardive

• Les maux de tête sont fréquents avec les tumeurs hypophysaires et sont probablement le résultat de l'étirement du diaphragme sellaire. Les signes d'élévation de la pression intracrânienne apparaissent tardivement et sont peu fréquents car ils nécessitent une tumeur suffisamment importante pour obstruer l'écoulement du liquide céphalorachidien (LCR).

• L'hypopituitarisme survient lorsque le système porte hypothalamo-hypophysaire est perturbé ou que le tissu hypophysaire normal est détruit par la tumeur :
  

  • Elle peut être partielle plutôt que totale. L'hypophyse antérieure est plus souvent touchée que l'hypophyse postérieure.

  • Souvent, le déficit hormonal est incomplet.

  • Chez les enfants et les adolescents, noter la croissance et l'âge de la puberté. Le syndrome de Cushing ralentit souvent la croissance chez l'enfant, mais l'opération devrait le faire revenir. Si ce n'est pas le cas, des investigations sont nécessaires.

  • Chez tous les patients, il convient de rechercher des symptômes de polyurie et de polydypsie (dus à un diabète insipide), d'hypothyroïdie et de galactorrhée.

  • Chez les femmes, l'aménorrhée peut être le premier signe d'une maladie de l'hypophyse. La galactorrhée est rare chez les hommes, mais l'hyperprolactinémie est une cause de dysfonctionnement érectile.

• Douleur testiculaire. Au cours de l'embryogenèse, les cellules corticosurrénales peuvent migrer le long de la ligne de descente des gonades et peuvent même être séquestrées dans le hile des testicules, produisant un tissu de repos surrénalien. Dans le syndrome de Nelson, ce tissu de repos surrénalien peut être stimulé et, s'il se trouve dans les testicules, il peut provoquer des douleurs testiculaires et une oligospermie. Dans de rares cas, le tissu de repos surrénalien peut produire suffisamment de cortisol pour produire des niveaux normaux ou même provoquer une récurrence du syndrome de Cushing.

• La tumeur peut également provoquer une diplopie et des lésions des nerfs crâniens en impliquant les nerfs oculomoteur, trochléaire et abducens ainsi que la branche ophtalmique du trijumeau. Les symptômes ou les signes visuels dépendent de l'endroit où la tumeur exerce une pression.

Examen

• Chez les enfants et les adolescents, noter la taille et le poids.

• L'hyperpigmentation est généralement évidente. Une ligne nègre est souvent apparente. Il s'agit d'une ligne sombre allant du pubis à l'ombilic. Les cicatrices et les aréoles sont pigmentées et, comme dans le cas de la maladie d'Addison, la pigmentation est plus marquée dans les plis des mains. Certains patients développent une hyperpigmentation après une surrénalectomie bilatérale mais ne développent pas de syndrome de Nelson à part entière.

• Chez les adolescents, il peut y avoir des caractéristiques de retard de puberté.

• Vérifiez les mouvements oculaires, car les muscles oculaires externes seront affectés si les nerfs crâniens III, IV ou VI sont touchés. Les lésions de la division ophtalmique du nerf trijumeau altéreront la sensation sur le front et peut-être le réflexe cornéen.

• Contrôler le fundi, notamment en recherchant un œdème papillaire.

Enquêtes¹

Le diagnostic du syndrome de Nelson dépend de l'augmentation des taux d'ACTH en présence d'une tumeur hypophysaire en expansion après l'ATB. La question de savoir si l'hyperpigmentation doit être présente est controversée.

• L'ACTH sera très nettement élevée. L'ACTH doit être mesurée à 8 heures du matin avant l'administration systématique de stéroïdes. La réponse de l'ACTH à la CRH est également augmentée, mais cela n'est pas nécessaire pour le diagnostic.

• IRM ou CT pour identifier une masse hypophysaire en expansion par rapport au scanner réalisé avant l'intervention chirurgicale de l'ATB. L'IRM est utile, tant pour la détection que pour le suivi de la progression d'un microadénome. L'expérience est toutefois requise pour l'interprétation, qui reste actuellement subjective.⁴

• Le taux de thyroxine peut être bas et la thyréostimuline (TSH) également.

• Les gonadotrophines et les hormones sexuelles peuvent être faibles. Chez les enfants, l'hormone de croissance doit être mesurée.

• La prolactine peut être élevée, mais pas autant que dans le cas d'une tumeur produisant de la prolactine.

• Une périmétrie formelle est nécessaire pour les champs visuels.

Diagnostic différentiel

• Hypoplasie surrénalienne.

• Insuffisance surrénale.

• Hyperplasie congénitale des surrénales.

• Craniopharyngiome.

• Syndrome de Cushing incluant une thérapie par glucocorticoïdes exogènes.

• Hypopituitarisme.

• Autres causes de pigmentation de la peau - par exemple, la jaunisse (qui affecte également les sclérotiques) et l'hémochromatose (qui a plutôt une couleur bronze et peut être associée à une hépatomégalie et éventuellement à une splénomégalie).

Traitement et prise en charge du syndrome de Nelson^{1 5}

La prise en charge est individualisée et les options comprennent la chirurgie, avec ou sans radiothérapie, la radiothérapie seule ou l'observation. Les traitements médicaux ont donné des résultats irréguliers.⁶

La chirurgie trans-sphénoïdale (TSS) de la tumeur hypophysaire doit être le traitement de première intention, en particulier en cas de compression de l'appareil optique. Les taux de réussite rapportés varient de 10 à 70 % ; la réussite est d'autant plus grande que la tumeur est petite au moment de l'opération.

La mortalité globale est de 5 %. La morbidité est élevée : 69 % développent un panhypopituitarisme, 5 % une paralysie des nerfs crâniens, 15 % une fuite de LCR et 8 % une méningite. En cas d'ablation incomplète ou d'invasion, l'irradiation complémentaire réduit le taux de récidive et améliore le pronostic.

Une évaluation à long terme de la fonction hypophysaire est nécessaire, avec un traitement hormonal de substitution si nécessaire. La tension artérielle doit également être surveillée.

La radiothérapie peut être l'option préférée pour un adénome invasif en progression. La radiothérapie externe fractionnée ou la radiochirurgie stéréotaxique peuvent être utilisées en fonction de la taille et de la localisation de la tumeur.

Les techniques modernes utilisant des accélérateurs linéaires de grande puissance entraînent moins de dispersion du rayonnement et donc moins de dommages collatéraux. La radiothérapie est associée à de graves problèmes à long terme, notamment des difficultés d'apprentissage et de mémoire, des lésions visuelles et un risque de tumeurs secondaires.

Les études évaluant la radiochirurgie stéréotaxique sous forme de chirurgie au couteau gamma sont contradictoires et son rôle n'est pas encore clair.⁷ Le traitement utilise des protons focalisés plutôt que des photons (rayons X) et a permis de guérir certains patients chez qui la chirurgie avait échoué.⁸ Le panhypopituitarisme et les paralysies des nerfs crâniens sont des complications reconnues.

Les traitements médicaux n'ont généralement pas fait la preuve de leur efficacité. Cependant, des rapports de cas ont montré que la cabergoline (un antagoniste des récepteurs de la dopamine) induisait avec succès une rémission dans le syndrome de Nelson avec une baisse des taux d'ACTH et une résolution du microadénome ou du macroadénome.^{9 10}

Le témozolomide est un agent alkylant utilisé dans le traitement du mélanome malin et des tumeurs cérébrales primaires. Une étude a rapporté l'utilisation réussie du témozolomide dans le syndrome de Nelson après l'échec d'un traitement chirurgical et d'une radiochirurgie par couteau gamma.¹¹ Il existe des raisons théoriques pour lesquelles l'octréotide (un analogue de la somatostatine administré par voie parentérale), les glitazones et le valproate de sodium peuvent être efficaces pour réduire la sécrétion d'ACTH, mais il n'existe aucune preuve de leur efficacité chez l'homme.

Pronostic

Le pronostic est bon, à condition que le diagnostic soit précoce. La coordination entre les chirurgiens et les radiothérapeutes est importante. Les soins postopératoires, avec une surveillance adéquate à long terme et le remplacement des hormones, sont vitaux. La tension artérielle doit également être surveillée.

Prévention du syndrome de Nelson

• La surrénalectomie bilatérale est considérée comme comportant un risque acceptable, mais le suivi doit inclure la sensibilisation au syndrome de Nelson.¹² La surveillance du taux d'ACTH et l'IRM de l'hypophyse sont recommandées 3 à 6 mois après l'opération et régulièrement par la suite.²

• La radiothérapie prophylactique au moment de la surrénalectomie bilatérale est une option pour prévenir le syndrome de Nelson, mais elle n'est pas utilisée en routine.¹³

Le développement de la technologie de mesure du volume par IRM 3D assistée par ordinateur promet un suivi plus précis et plus objectif des patients, de sorte que le syndrome de Nelson puisse être diagnostiqué le plus tôt possible.

Des études cellulaires in vitro, portant sur diverses fonctions des neurorécepteurs, sont nécessaires pour déterminer quel sous-groupe de patients est le plus susceptible de développer le syndrome de Nelson et pour contribuer au développement de nouvelles thérapies médicales pour cette maladie rare, mais complexe et mal comprise.¹