Histiocytose à cellules de Langerhans

Qu'est-ce que l'histiocytose à cellules de Langerhans ? (Définition)¹

Histiocytose à cellules de Langerhans (LCH) est l'un des 'troubles histiocytaires', tel que défini par la Société des Histiocytes. L'histiocytose à cellules de Langerhans est causée par l'expansion clonale de précurseurs myéloïdes qui se différencient en cellules CD1a+/CD207+ dans les lésions, ce qui conduit à un spectre d'implication et de dysfonctionnement des organes. Les cellules pathogènes sont définies par l'activation constitutive de la voie de signalisation MAPK.²

Bien qu'autrefois considéré comme un trouble de la régulation immunitaire, il est maintenant décrit comme une néoplasie des cellules dendritiques avec un fort composant inflammatoire.³

Elle était autrefois considérée comme une maladie de l'enfance, mais elle est maintenant reconnue comme se manifestant souvent à l'âge adulte.

Les manifestations cliniques de la LCH sont très variables, allant d'une maladie d'un seul organe se résolvant d'elle-même à une maladie disséminée et agressive avec une mortalité de 10 à 20 %.⁴ La LCH peut affecter un ou plusieurs organes. Si un seul organe ou système est impliqué, on parle de LCH à système unique (SS-LCH) et le pronostic est le meilleur. Si deux organes ou systèmes ou plus sont impliqués, on parle de LCH multisystémique (MS-LCH). La MS-LCH est ensuite stratifiée en faible risque, haut risque et très haut risque, selon que des 'organes à risque' sont affectés au diagnostic (système hématopoïétique, foie et/ou rate) et selon la réponse initiale aux régimes de traitement standard.

Quelle est la fréquence de l'histiocytose à cellules de Langerhans ? (Épidémiologie)^{3 4}

• La LCH est une maladie rare plus souvent observée chez les enfants, mais de plus en plus reconnue chez les adultes.

• Elle affecte 4 à 8 enfants par million chaque année :

  • Les deux tiers des enfants auront SS-LCH.

  • Les enfants de moins de 2 ans atteints de MS-LCH ont souvent une atteinte des 'organes à risque' et la mortalité la plus élevée.

• Elle affecte 1 à 2 adultes par million chaque année :

  • Chez les adultes, l'âge moyen au moment du diagnostic est de 35 ans, avec 10 % ayant plus de 55 ans.

  • 69% ont MS-LCH, 62% affectant le poumon et 51% la peau.

  • 31% ont une SS-LCH, 51% impliquant le poumon (dont la plupart sont fumeurs), 38% l'os et 14% la peau.

Causes de l'histiocytose à cellules de Langerhans (étiologie)⁴

• Les progrès dans le développement de traitements pour la LCH ont été entravés par sa rareté mais aussi par la question de savoir s'il s'agit d'un trouble réactif ou néoplasique.

• La compréhension actuelle suggère que la LCH provient d'une mutation génétique (BRAF V600E) survenant dans une cellule progénitrice myéloïde. On pense que le stade de développement auquel la mutation se produit détermine la manifestation clinique de la LCH, bien que ce concept ne soit pas prouvé.

• La mortalité et les dommages permanents aux organes parfois observés dans la LCH sont très probablement dus aux effets nocifs d'une réponse inflammatoire incontrôlée plutôt qu'à une prolifération incontrôlée des cellules clonales de Langerhans.¹

Symptômes de l'histiocytose à cellules de Langerhans (présentation)⁴

La présentation est variable et dépend de l'organe ou du système affecté ; elle va d'une maladie auto-guérissante à des récidives chroniques.⁵
Le spectre de la maladie symptomatique varie d'une seule lésion osseuse à de multiples lésions osseuses, cutanées et viscérales.

Caractéristiques cliniques de la LCH (classées par système organique)⁴

Lésions osseuses - LCH osseuse

• Les os sont couramment affectés (75 % des cas).

• La douleur osseuse bien localisée est un symptôme courant, avec une douleur présente à la fois pendant l'activité et au repos.

• Les lésions sont lytiques.

• La douleur osseuse est généralement corrélée à une lésion visible radiologiquement, mais les lésions peuvent être indolores.

• Il peut y avoir un gonflement sensible des tissus mous recouvrant l'os.

• Les sites courants pour la LCH osseuse sont le crâne, le fémur proximal et les côtes.

• La LCH osseuse multifocale est principalement diagnostiquée chez les enfants d'âge préscolaire.

• Rarement, les lésions osseuses peuvent provoquer des fractures pathologiques.

Peau et muqueuses

• L'atteinte cutanée survient chez 34% des patients.

• Les éruptions cutanées peuvent être maculeuses, papuleuses, nodulaires ou pétéchiales.

• Les éruptions cutanées chez les nouveau-nés peuvent régresser spontanément.

• Les lésions du cuir chevelu peuvent être squameuses.

• N'importe quel tissu muqueux peut être affecté ; des ulcérations et des saignements peuvent survenir.

• La LCH orale peut entraîner des ulcérations gingivales récurrentes et des 'dents flottantes'.

• Lorsque la peau de l'oreille interne est affectée, cela peut provoquer une otorrhée abondante.

• Les lésions purpuriques du lit de l'ongle surviennent avec l'implication de l'ongle.

CNS

• Les lésions du SNC se trouvent le plus souvent dans la région hypothalamo-hypophysaire où elles entraînent des troubles endocriniens impliquant l'axe hypothalamo-hypophysaire :

  • Diabète insipide (DI) est signalé chez 10 à 50 % des patients.

  • 53% des patients atteints de DI développent une déficience en hormone de croissance sur 10 ans.

• Les lésions LCH à d'autres endroits du cerveau peuvent provoquer des symptômes neurologiques en raison de l'effet de masse.

• Les lésions de l'orbite, du mastoïde et de l'os temporal peuvent entraîner des problèmes localisés, y compris une exophtalmie et une sinusite.

• Les symptômes neurodégénératifs progressifs peuvent apparaître des décennies après la présentation initiale.

Poumons - HCL pulmonaire⁵

• Rare; survient principalement chez les jeunes fumeurs.⁶

• Toux non productive, dyspnée, douleur pleurétique ou pneumothorax spontané.

• Radiographie thoracique anormale montrant un motif réticulaire-micronodulaire.

• Motif nodulaire/kystique sur un scanner haute résolution.

• La LCH pulmonaire isolée survient fréquemment chez les adultes, principalement les fumeurs (>90%), avec un pic entre 20 et 40 ans. Les femmes sont légèrement plus susceptibles d'être affectées que les hommes.

• La LCH pulmonaire n'est pas considérée à haut risque mais peut évoluer vers une atteinte multisystémique.

Lymphadénopathie

• C'est assez courant.

• Il n'y a généralement pas de symptômes à moins que les ganglions hypertrophiés n'endommagent ou n'obstruent les organes voisins, et les cellules LCH ne sont généralement pas identifiées dans les ganglions lymphatiques drainants du tissu affecté.

'Organes 'à risque' - foie, rate, moelle osseuse

• L'infiltration diffuse ou les lésions focales de la rate, du foie ou de la moelle osseuse sont la présentation la plus sévère et sont définies comme 'à haut risque'.

• Le plus souvent observé chez les nourrissons de moins de 2 ans.

• Présentez-vous avec une cytopénie ou une dysfonction hépatique.

Gastro-intestinal (GI)

• Les lésions gastro-intestinales sont rares.

• Parfois associé à la diarrhée chronique, l'hypoalbuminémie, la perte de poids ou la croissance ralentie.

• Peut entraîner une ulcération et des saignements gastro-intestinaux.

Autres présentations
La LCH peut toucher d'autres organes - par exemple, une masse scrotale était une présentation rare dans une étude.

Diagnostic différentiel

• Traumatisme.

• Dermatite séborrhéique.

• Dermatite candidosique.

• Eczéma.

• Psoriasis.

• Intertrigo.

• Miliaria.

• Gale.

• Varicelle.

• Otite externe.

• Autres causes d'ulcération buccale.

Évaluation et enquêtes^{4 5}

Le diagnostic de LCH repose sur l'examen histologique et immunologique d'une biopsie lésionnelle, qui peut en même temps fournir un stimulus de guérison :¹

• Identification morphologique des cellules de Langerhans caractéristiques.

• La coloration positive pour les marqueurs cellulaires CD1a, CD207 (Langerin) et S100 est diagnostique.

• Granules de Birbeck en microscopie électronique.

Les investigations dépendront autrement de la présentation clinique, mais incluent généralement :⁷

• Un examen physique complet, y compris la peau et la muqueuse buccale, la taille et le poids.

• Analyses sanguines : NFS, études de coagulation, ionogramme, tests de fonction hépatique, osmolalité urinaire.

• Radiographie simple - pour douleur osseuse ou lésions osseuses suspectées.

• Examen squelettique.

• Scans CT/IRM de la tête et de la colonne vertébrale.

• Une biopsie de la moelle osseuse peut être nécessaire pour le stadification.

• Endoscopie si une atteinte gastro-intestinale est suspectée.

• Pour une suspicion d'atteinte pulmonaire, les investigations sont :
  

  • Radiographie thoracique simple - peut montrer des infiltrats du lobe supérieur.

  • Tests de fonction pulmonaire - peuvent montrer une capacité de diffusion altérée.

  • Scanner CT - peut montrer des changements typiques de la LCH pulmonaire.

  • Lavage broncho-alvéolaire.

  • Bronchoscopie ou biopsie pulmonaire chirurgicale.

• Un examen oto-rhino-laryngologique avec audiogramme peut également être indiqué.

Gestion de l'histiocytose à cellules de Langerhans⁵

Le traitement de la LCH est adapté au risque. Les personnes ayant des lésions uniques peuvent bien répondre à un traitement local, tandis que celles atteintes de la maladie multisystémique nécessitent une thérapie systémique.²

Points généraux

• Parce que l'HCL est rare, il y a relativement peu d'essais cliniques et moins d'expérience disponible pour informer le traitement.

• Le traitement peut impliquer une excision chirurgicale, une radiothérapie, une chimiothérapie ou des combinaisons de ces méthodes.

• Le pronostic et le protocole de traitement dépendent du nombre d'organes impliqués, des systèmes organiques concernés et du degré de dysfonctionnement des organes.

• Les recommandations et protocoles sont disponibles auprès de l'Association Histiocytose.⁸

Ce qui suit est un aperçu des traitements possibles actuels, selon les organes impliqués.

Maladie cutanée limitée

• Pas de traitement (cela peut se résorber).

• Corticostéroïdes topiques.

• Moutarde à l'azote topique.

• Thérapie PUVA (psoralène combiné avec ultraviolet A).

Lésions osseuses localisées

• Le curetage chirurgical est le traitement habituel (pour les sites accessibles).

• D'autres traitements pour les lésions osseuses incluent :
  

  • Radiothérapie.

  • Stéroïdes intralésionnels.

  • Bisphosphonates.

  • Chimiothérapie précoce (vinblastine et prednisolone) pour les lésions osseuses à des sites anatomiques cruciaux.

Lésions du SNC

• La radiothérapie peut être utilisée pour les tumeurs cérébrales isolées.

• La chimiothérapie avec la cladribine ou la cytarabine est le traitement le plus approprié pour les lésions pituitaires/hypothalamiques, les lésions cérébrales multifocales ou toute lésion cérébrale dans une maladie multisystémique.

Lymphadénopathie

• Excision chirurgicale de ganglions uniques avec LCH.

• L'implication des ganglions régionaux peut répondre à un traitement de stéroïdes systémiques.

• Chimiothérapie pour les ganglions résistants au traitement.

LCH pulmonaire⁹

• L'arrêt du tabac est essentiel. Cela peut être le seul traitement nécessaire.

• Si l'arrêt du tabac échoue et qu'un traitement est nécessaire, les corticostéroïdes sont le traitement principal.

• La chimiothérapie peut être utilisée pour une maladie progressive ne répondant pas aux stéroïdes ; cependant, c'est un dernier recours car son efficacité est incertaine. Les médicaments qui ont été utilisés dans ce contexte sont la vinblastine, le méthotrexate, le cyclophosphamide, l'étoposide et, plus récemment, la cladribine.

• La pleurodèse devrait être envisagée pour le pneumothorax récurrent.

• La transplantation pulmonaire peut être envisagée pour une maladie avancée.

LCH multi-systémique

• Le traitement initial standard chez les enfants est une combinaison de prednisolone et de vinblastine, avec l'ajout de 6-mercaptopurine après les six premières semaines.¹⁰

• Comparé aux enfants, les adultes éprouvent une neurotoxicité accrue, une myélosuppression plus sévère et une toxicité stéroïdienne plus importante avec le régime ci-dessus. La cladribine ou la cytarabine sont recommandées comme thérapie initiale pour les adultes nécessitant une thérapie systémique.³

• La durée du traitement de douze mois par rapport à six mois réduit le taux de réactivation.¹¹

• Environ 50 % des patients atteints de LCH ne répondent pas au traitement initial ou développent une réactivation dans les cinq ans.³ Le traitement optimal pour ces patients est, pour l'instant, inconnu :

  • Un traitement combiné de cladribine et de cytarabine a montré une certaine promesse mais est associé à une toxicité élevée.¹²

  • Le Vemurafenib, un inhibiteur de la mutation BRAF V600E, a montré son efficacité dans des études préliminaires.^{3 13}

  • La transplantation de cellules souches peut être utilisée chez les patients avec un mauvais pronostic dont la LCH n'a pas répondu au traitement conventionnel.

• Les patients recevant une thérapie systémique pour LCH sont à risque de Pneumocystis jiroveci infection et nécessitent une prophylaxie.

Endocrinopathies

• Le DI doit être traité avec de la desmopressine.

• Les carences hormonales doivent être correctement compensées dès qu'elles sont diagnostiquées.

Complications de l'histiocytose à cellules de Langerhans

Un suivi à vie est nécessaire en raison de la possibilité de récidive tardive ou de complications tardives. Les complications de la LCH peuvent survenir à tout moment, dès la présentation ou de nombreuses années plus tard. Des complications peuvent survenir même chez les patients sans atteinte multi-organes. On estime qu'environ 50 % des patients atteints de LCH présentent des complications tardives de la maladie ou de son traitement.¹⁴ Les complications incluent :

• La neurodégénérescence progressive se développe chez 5% des personnes atteintes de LCH. Souvent sévère et débilitante, le diagnostic est posé par des modifications typiques du signal dans le tronc cérébral, les ganglions de la base et le cervelet lors de la neuroimagerie, accompagnées de certains symptômes neurologiques, tels que l'ataxie, la dysarthrie, la dysmétrie, des problèmes cognitifs et des anomalies comportementales.¹⁵

• DI (relativement courant) - traité avec de la desmopressine.

• Rechute tardive ou progression vers une implication systémique.

• Dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire.

• Perte auditive.

• Cholangite sclérosante

• Il peut y avoir un risque accru d'autres néoplasmes.⁹

Pronostic

• Le pronostic dépend de l'étendue et de la nature de l'atteinte des organes. L'évolution clinique de la LCH est extrêmement variable, allant d'une lésion osseuse solitaire qui guérit spontanément à une maladie disséminée menaçant la vie.¹⁶

• Bien que les taux de survie pour les personnes sans dysfonctionnement d'organe soient excellents, les taux de mortalité pour les patients avec dysfonctionnement d'organe peuvent atteindre 20%. Malgré les progrès réalisés dans le traitement de la LCH, les taux de réactivation de la maladie restent supérieurs à 30%, et un traitement standard de deuxième ligne n'est pas encore établi. L'échec du traitement est associé à des risques accrus de décès et de morbidité à long terme, y compris la neurodégénérescence associée à la LCH.²

• La survie des enfants atteints de LCH à haut risque s'est considérablement améliorée, atteignant près de 90%.¹⁵

• Les nouveau-nés atteints de LCH limitée à la peau et aux muqueuses ont un bon pronostic.¹⁷