Histiocytose à cellules de Langerhans

Qu'est-ce que l'histiocytose à cellules de Langerhans ? (Définition)¹

L'histiocytose à cellules de Langerhans (HCL) est l'un des "troubles de l'histiocytose" définis par l'Histiocyte Society. L'histiocytose à cellules de Langerhans est due à une expansion clonale des précurseurs myéloïdes qui se différencient en cellules CD1a+/CD207+ dans des lésions qui entraînent un spectre d'atteinte et de dysfonctionnement des organes. Les cellules pathogènes sont définies par l'activation constitutive de la voie de signalisation MAPK.²

Autrefois considérée comme un trouble de la régulation immunitaire, elle est aujourd'hui décrite comme un néoplasme des cellules dendritiques avec une forte composante inflammatoire.³

Autrefois considérée comme une maladie de l'enfance, elle est aujourd'hui reconnue comme se manifestant souvent à l'âge adulte.

Les manifestations cliniques de l'HCL sont très variables, allant d'une maladie auto-résolutive touchant un seul organe à une maladie disséminée et agressive avec un taux de mortalité de 10 à 20 %.⁴ L'HCL peut toucher un ou plusieurs organes. Si un seul organe ou système est touché, on parle d'HCL à système unique (HCL-S) et le pronostic est le meilleur. Si deux organes ou systèmes ou plus sont touchés, on parle d'HCL multisystémique (HCL-MS). L'HCL-S est ensuite stratifiée en risque faible, risque élevé et risque très élevé, en fonction de l'atteinte ou non d'organes à risque au moment du diagnostic (système hématopoïétique, foie et/ou rate) et de la réponse initiale aux traitements standard.

Quelle est la fréquence de l'histiocytose à cellules de Langerhans ? (Epidémiologie)^{3 4}

• L'HCL est une maladie rare qui touche le plus souvent les enfants, mais qui est de plus en plus souvent reconnue chez les adultes.

• Elle touche 4 à 8 enfants par million chaque année :

  • Deux tiers des enfants seront atteints de SS-LCH.

  • Children <2 years of age with MS-LCH, commonly have involvement of 'risk organs' and the highest mortality.

• Elle touche 1 à 2 adultes par million chaque année :

  • Chez les adultes, l'âge moyen au moment du diagnostic est de 35 ans, dont 10 % ont plus de 55 ans.

  • 69% d'entre eux sont atteints de SEP-LCH, 62% affectant les poumons et 51% la peau.

  • 31% ont une SS-LCH, dont 51% touchent les poumons (la plupart d'entre eux sont des fumeurs), 38% les os et 14% la peau.

Causes de l'histiocytose à cellules de Langerhans (étiologie)⁴

• Les progrès dans le développement de traitements pour l'HCL ont été entravés par sa rareté, mais aussi par la question de savoir s'il s'agit d'une maladie réactive ou néoplasique.

• Les connaissances actuelles suggèrent que l'HCL provient d'une mutation génétique (BRAF V600E) survenant dans une cellule progénitrice myéloïde. On pense que le stade de développement auquel la mutation se produit détermine la manifestation clinique de l'HCL, bien que ce concept ne soit pas prouvé.

• La mortalité et les lésions organiques permanentes parfois observées dans l'HCL sont très probablement dues aux effets néfastes d'une réponse inflammatoire incontrôlée plutôt qu'à une prolifération incontrôlée de cellules de Langerhans clonales.¹

Symptômes de l'histiocytose à cellules de Langerhans (présentation)⁴

La présentation est variable et dépend de l'organe ou du système touché ; elle va d'une maladie qui guérit d'elle-même à des récidives chroniques.⁵
Le spectre de la maladie symptomatique varie d'une lésion osseuse unique à des lésions osseuses, cutanées et viscérales multiples.

Caractéristiques cliniques de l'HCL (classées par système organique)⁴

Lésions osseuses - LCH osseuse

• Les os sont souvent touchés (75 % des cas).

• Une douleur osseuse bien localisée est un symptôme courant, qui se manifeste aussi bien pendant l'activité que pendant le repos.

• Les lésions sont lytiques.

• La douleur osseuse est généralement liée à une lésion radiologiquement évidente, mais les lésions peuvent être indolores.

• Il peut y avoir un gonflement sensible des tissus mous recouvrant l'os.

• Les sites courants de l'HCL osseuse sont le crâne, le fémur proximal et les côtes.

• L'HCL multifocal osseux est principalement diagnostiqué chez les enfants d'âge préscolaire.

• Dans de rares cas, les lésions osseuses peuvent provoquer des fractures pathologiques.

Peau et muqueuses

• La peau est touchée chez 34 % des patients.

• Les éruptions peuvent être maculaires, papulaires, nodulaires ou pétéchiales.

• Les éruptions cutanées chez les nouveau-nés peuvent régresser spontanément.

• Les lésions du cuir chevelu peuvent être squameuses.

• Tous les tissus muqueux peuvent être touchés ; des ulcérations et des hémorragies peuvent se produire.

• L'HCL buccale peut donner lieu à des ulcérations gingivales récurrentes et à des "dents flottantes".

• L'atteinte de la peau de l'oreille interne peut provoquer une otorrhée abondante.

• Des lésions purpuriques du lit de l'ongle se produisent avec l'atteinte de l'ongle.

CNS

• Les lésions du SNC se retrouvent le plus souvent dans la région hypothalamo-hypophysaire où elles entraînent des troubles endocriniens impliquant l'axe hypothalamo-hypophysaire :

  • Le diabète insipide (DI) est signalé chez 10 à 50 % des patients.

  • 53 % des patients atteints de DI développent un déficit en hormone de croissance sur une période de 10 ans.

• Les lésions de l'HCL à d'autres endroits du cerveau peuvent provoquer des symptômes neurologiques par effet de masse.

• Les lésions de l'orbite, de la mastoïde et de l'os temporal peuvent entraîner des problèmes localisés, notamment une proptose et une sinusite.

• Des symptômes neurodégénératifs progressifs peuvent apparaître des décennies après la présentation initiale.

Poumons - HCL pulmonaire⁵

• Rare ; survient principalement chez les jeunes fumeurs.⁶

• Toux non productive, dyspnée, douleur pleurétique ou pneumothorax spontané.

• CXR anormale montrant un schéma réticulaire-micronodulaire.

• Image nodulaire/kystique sur un scanner à haute résolution.

• L'HCL pulmonaire isolée survient fréquemment chez les adultes, principalement les fumeurs (>90%), avec un pic entre 20 et 40 ans. Les femmes sont légèrement plus susceptibles d'être touchées que les hommes.

• L'HCL pulmonaire n'est pas considérée comme à haut risque mais peut évoluer vers une atteinte multisystémique.

Lymphadénopathie

• Cette situation est assez fréquente.

• Il n'y a généralement pas de symptômes, à moins que les ganglions hypertrophiés n'endommagent ou n'obstruent les organes voisins, et les cellules de l'HCL ne sont généralement pas identifiées dans les ganglions lymphatiques drainant les tissus affectés.

Organes à risque - foie, rate, moelle osseuse

• L'infiltration diffuse ou les lésions focales de la rate, du foie ou de la moelle osseuse constituent la présentation la plus grave et sont définies comme "à haut risque".

• Le plus souvent observée chez les nourrissons de moins de 2 ans.

• Présenter une cytopénie ou un dysfonctionnement hépatique.

Gastro-intestinal (GI)

• Les lésions gastro-intestinales sont rares.

• Parfois associée à une diarrhée chronique, une hypoalbuminémie, une perte de poids ou un ralentissement de la croissance.

• Peut entraîner des ulcérations et des hémorragies gastro-intestinales.

Autres présentations
L'HCL peut toucher d'autres organes - par exemple, une masse scrotale était une présentation rare dans une étude.

Diagnostic différentiel

• Traumatisme.

• Dermatite séborrhéique.

• Dermatite candidosique.

• Eczéma.

• Psoriasis.

• Intertrigo.

• Miliaria.

• La gale.

• Varicelle.

• Otite externe.

• Autres causes d'ulcération buccale.

Évaluation et enquêtes^{4 5}

Le diagnostic de l'HCL repose sur l'examen histologique et immunologique d'une biopsie de la lésion, qui peut en même temps fournir un stimulus de guérison :¹

• Identification morphologique des cellules de Langerhans caractéristiques.

• Une coloration positive pour les marqueurs cellulaires CD1a, CD207 (Langerin) et S100 est diagnostique.

• Granules de Birbeck en microscopie électronique.

Les examens dépendent de la présentation clinique, mais comprennent généralement les éléments suivants⁷

• Un examen physique approfondi, portant notamment sur la peau et la muqueuse buccale, la taille et le poids.

• Analyses sanguines : FBC, étude de la coagulation, U&E, LFT, osmolalité urinaire.

• Radiographie simple - en cas de douleurs osseuses ou de suspicion de lésions osseuses.

• Enquête sur le squelette.

• Tomodensitométrie/IRM de la tête et de la colonne vertébrale.

• Une biopsie de la moelle osseuse peut être nécessaire pour la stadification.

• Endoscopie en cas de suspicion d'atteinte gastro-intestinale.

• En cas de suspicion d'atteinte pulmonaire, les investigations sont les suivantes :
  

  • CXR en clair - peut montrer des infiltrats dans les lobes supérieurs.

  • Tests de la fonction pulmonaire - peuvent montrer une altération de la capacité de diffusion.

  • Tomodensitométrie - peut montrer des changements typiques de l'HCL pulmonaire.

  • Lavage broncho-alvéolaire.

  • Bronchoscopie ou biopsie pulmonaire chirurgicale.

• Un examen oto-rhino-laryngologique avec audiogramme peut également être indiqué.

Prise en charge de l'histiocytose à cellules de Langerhans⁵

Le traitement de l'HCL est adapté au risque. Les personnes présentant des lésions isolées peuvent bien réagir à un traitement local, tandis que celles qui sont atteintes d'une maladie multisystémique nécessitent un traitement systémique.²

Généralités

• L'HCL étant rare, il y a relativement peu d'essais cliniques et moins d'expérience disponible pour guider le traitement.

• Le traitement peut consister en une excision chirurgicale, une radiothérapie, une chimiothérapie ou une combinaison de ces méthodes.

• Le pronostic et le protocole de traitement dépendent du nombre d'organes touchés, des systèmes organiques impliqués et du degré de dysfonctionnement des organes.

• Des recommandations et des protocoles sont disponibles auprès de l'Histiocytosis Association.⁸

Voici un aperçu des traitements possibles actuels, en fonction des organes concernés.

Maladie cutanée limitée

• Pas de traitement (possibilité de rémission).

• Stéroïdes topiques.

• Moutarde azotée topique.

• Psoralène combinée à l'ultraviolet A (PUVA).

Lésions osseuses localisées

• Le curetage chirurgical est le traitement habituel (pour les sites accessibles).

• Les autres traitements des lésions osseuses comprennent
  

  • Radiothérapie.

  • Stéroïdes intralésionnels.

  • Les bisphosphonates.

  • Chimiothérapie précoce (vinblastine et prednisolone) pour les lésions osseuses dans les sites anatomiques cruciaux.

Lésions du SNC

• La radiothérapie peut être utilisée pour les tumeurs cérébrales isolées.

• La chimiothérapie à base de cladribine ou de cytarabine est le traitement le plus approprié pour les lésions hypophysaires/hypothalamiques, les lésions cérébrales multifocales ou toute lésion cérébrale dans le cadre d'une maladie multisystémique.

Lymphadénopathie

• Excision chirurgicale d'un seul ganglion en cas d'HCL.

• L'atteinte ganglionnaire régionale peut répondre à un traitement par stéroïdes systémiques.

• Chimiothérapie pour les ganglions résistants au traitement.

HCL pulmonaire⁹

• Le sevrage tabagique est essentiel. Il peut s'agir du seul traitement nécessaire.

• Si le sevrage tabagique échoue et qu'un traitement est nécessaire, les corticostéroïdes constituent le principal traitement.

• La chimiothérapie peut être utilisée en cas de maladie progressive ne répondant pas aux stéroïdes ; il s'agit toutefois d'un dernier recours car son efficacité est incertaine. Les médicaments qui ont été utilisés dans ce contexte sont la vinblastine, le méthotrexate, le cyclophosphamide, l'étoposide et, plus récemment, la cladribine.

• La pleurodèse doit être envisagée en cas de pneumothorax récurrent.

• Une transplantation pulmonaire peut être envisagée en cas de maladie avancée.

LCH multisystème

• Le traitement initial standard chez les enfants est une combinaison de prednisolone et de vinblastine, la 6-mercaptopurine étant ajoutée après les six premières semaines.¹⁰

• Par rapport aux enfants, les adultes présentent une neurotoxicité accrue, une aggravation de la myélosuppression et une plus grande toxicité des stéroïdes avec le régime ci-dessus. La cladribine ou la cytarabine sont les traitements initiaux recommandés pour les adultes nécessitant un traitement systémique.³

• Une durée de traitement de douze mois par rapport à six mois réduit le taux de réactivation.¹¹

• Environ 50 % des patients atteints de LCH ne répondent pas au traitement initial ou développent une réactivation dans les cinq ans.³ Le traitement optimal pour ces patients n'est pas encore connu :

  • Une combinaison de cladribine et de cytarabine s'est révélée prometteuse, mais elle est associée à une toxicité élevée.¹²

  • Le vémurafénib, un inhibiteur de la mutation BRAF V600E, a montré son efficacité dans des études préliminaires.^{3 13}

  • La transplantation de cellules souches peut être utilisée chez les patients dont le pronostic est sombre et dont l'HCL n'a pas répondu au traitement conventionnel.

• Les patients recevant un traitement systémique pour l'HCL sont exposés au risque d'infection par Pneumocystis jiroveci et ont besoin d'une prophylaxie.

Endocrinopathies

• Le DI doit être traité avec de la desmopressine.

• Les déficiences hormonales doivent être remplacées de manière adéquate dès qu'elles sont diagnostiquées.

Complications de l'histiocytose à cellules de Langerhans

Un suivi à vie est nécessaire en raison du risque de récidive tardive ou de complications tardives. Les complications de l'HCL peuvent survenir à tout moment à partir de la présentation ou de nombreuses années plus tard. Elles peuvent survenir même chez les patients ne présentant pas d'atteinte de plusieurs organes. On estime qu'environ 50 % des patients atteints d'HCL présentent des complications tardives de la maladie ou de son traitement.¹⁴ Les complications comprennent :

• Une neurodégénérescence progressive se développe chez 5 % des personnes atteintes d'HCL. Souvent grave et invalidant, le diagnostic est posé sur la base de modifications typiques du signal dans le tronc cérébral, les ganglions de la base et le cervelet en neuro-imagerie, ainsi que de certains symptômes neurologiques, tels que l'ataxie, la dysarthrie, la dysmétrie, les problèmes cognitifs et les anomalies comportementales.¹⁵

• DI (relativement fréquent) - traité avec de la desmopressine.

• Rechute tardive ou progression vers une atteinte systémique.

• Dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire.

• Perte auditive.

• Cholangite sclérosante

• Il peut y avoir un risque accru d'autres néoplasmes.⁹

Pronostic

• Le pronostic dépend de l'étendue et de la nature de l'atteinte des organes. L'évolution clinique de l'HCL est extrêmement variable, allant d'une lésion osseuse solitaire qui guérit d'elle-même à une maladie largement disséminée qui met en jeu le pronostic vital.¹⁶

• Bien que les taux de survie des personnes ne présentant pas de dysfonctionnement organique soient excellents, les taux de mortalité des patients présentant un dysfonctionnement organique peuvent atteindre 20 %. Malgré les progrès réalisés dans le traitement de l'HCL, les taux de réactivation de la maladie restent supérieurs à 30 % et le traitement standard de deuxième intention n'a pas encore été établi. L'échec du traitement est associé à un risque accru de décès et de morbidité à long terme, y compris la neurodégénérescence associée à l'HCL.²

• La survie des enfants atteints d'HCL à haut risque s'est considérablement améliorée, atteignant près de 90 %.¹⁵

• Les nouveau-nés dont l'HCL se limite à la peau et aux muqueuses ont un bon pronostic.¹⁷