Syndrome fœtal des anticonvulsivants

Le syndrome fœtal anticonvulsivant (SFAC) est une constellation de malformations congénitales diverses qui peuvent affecter certains fœtus s'ils sont exposés à certains médicaments antiépileptiques (AED) pendant qu'ils sont dans l'utérus.

L'exposition in utero aux médicaments antiépileptiques (AED) peut entraîner différents effets tératogènes, notamment des malformations majeures, une dysmorphie faciale et des troubles de l'apprentissage et du comportement. On estime que le risque de malformations est multiplié par 2 ou 3 par rapport à la population générale. Le risque de troubles cognitifs et comportementaux est moins clair.¹

La plupart des femmes épileptiques auront un enfant en bonne santé. Les femmes épileptiques enceintes qui s'inquiètent de leur traitement doivent être invitées à ne pas l'arrêter sans l'avis d'un spécialiste. L'arrêt du traitement augmente le risque de crises, ce qui peut constituer un risque pour le fœtus.²

Voir également l'article sur l'épilepsie et la grossesse.

Épidémiologie du syndrome des anticonvulsivants chez le fœtus³

Chez les femmes épileptiques non exposées aux AED, l'incidence des malformations congénitales majeures est similaire au risque de fond pour la population générale. Une étude prospective finlandaise basée sur la population a rapporté un taux de 2,8 % de malformations congénitales chez les fœtus de femmes qui ne prenaient pas de médicaments antiépileptiques au cours du premier trimestre.

Chez les personnes qui prennent des AED, le risque de malformation congénitale majeure pour le fœtus dépend du type, du nombre et de la dose de l'AED.

Le risque augmente avec le nombre de médicaments, de sorte que pour les personnes prenant deux AED ou plus, le risque est de 10 à 15 %. Pour ceux qui prennent une combinaison de valproate, de carbamazépine et de phénytoïne, le risque peut atteindre 50 %.

Une revue systématique et une méta-analyse de 59 études ont fourni des estimations de l'incidence des malformations congénitales chez les fœtus nés de femmes prenant divers DEA. Le risque était le plus élevé pour les femmes prenant du valproate de sodium (10,7 pour 100, IC à 95 % 8,16-13,29) ou une polythérapie de DEA (16,8 pour 100, IC à 95 % 0,51-33,05) par rapport aux 2,3 pour 100 (IC à 95 % 1,46-3,1) observés chez les mères ne souffrant pas d'épilepsie.

Il existe des preuves d'un effet tératogène dépendant de la dose pour de nombreux AED. Les fœtus de mères utilisant plus de 1 g/jour de valproate présentent un risque de malformations congénitales plus de deux fois supérieur à celui des fœtus exposés à 600 mg ou moins.⁴

Les données du groupe d'étude EURAP (European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy) suggèrent que les taux de malformation les plus bas ont été observés chez les femmes exposées à moins de 300 mg par jour de lamotrigine (2 pour 100, IC à 95 % 1,19-3,24) et à moins de 400 mg par jour de carbamazépine (3,4 pour 100, IC à 95 % 1,11-7,71).⁵

Les taux de malformations congénitales majeures dans les registres du Royaume-Uni et de l'Irlande étaient également plus faibles dans le groupe de monothérapie au levetiracetam (0,7 pour 100 ; IC à 95 % 0,19-2,51) que dans le groupe de polythérapie (5,6 pour 100, IC à 95 % 3,54-8,56).

Le risque de récidive de malformation congénitale majeure est plus élevé (16,8 pour 100) chez les femmes épileptiques ayant déjà eu un enfant atteint d'une malformation congénitale majeure.⁶

Facteurs de risque²

Le seul facteur de risque de SAF est l'utilisation de certains médicaments antiépileptiques pendant la grossesse. Il n'y a pas d'association entre les différents types d'épilepsie et le risque de malformations congénitales majeures. On pense que les anticonvulsivants les plus associés au syndrome d'alcoolisation fœtale sont les médicaments les plus anciens, mais certains médicaments plus récents peuvent également causer des problèmes.

Valproate

Le valproate (Epilim) est hautement tératogène et les données disponibles indiquent un taux de malformations congénitales de 10 % chez les enfants dont la mère a pris du valproate pendant la grossesse, ainsi que des troubles du développement neurologique chez environ 30 à 40 % des enfants. Par conséquent, le valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si d'autres traitements sont inefficaces ou non tolérés, selon l'avis d'un spécialiste expérimenté.

Le valproate est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, à moins qu'un programme de prévention de la grossesse ne soit en place. Tous les professionnels de santé doivent continuer à identifier et à examiner toutes les patientes sous valproate, y compris lorsqu'il est utilisé en dehors des indications autorisées, et leur fournir les documents d'information à chaque fois qu'elles ont un rendez-vous ou qu'elles reçoivent leurs médicaments (y compris la notice d'information destinée aux patientes lors de la délivrance).

Autres DEA

Chez les personnes prenant d'autres AED, le risque de malformation congénitale majeure pour le fœtus dépend du type, du nombre et de la dose de l'AED.

• Lamotrigine : des études portant sur plus de 12 000 grossesses exposées à la lamotrigine en monothérapie montrent systématiquement que la lamotrigine aux doses d'entretien n'est pas associée à un risque accru de malformations congénitales majeures.

• Levetiracetam : des études portant sur plus de 1800 grossesses exposées au levetiracetam ne suggèrent pas de risque accru de malformations congénitales majeures.

• Pour la lamotrigine et le lévétiracétam, les données relatives aux effets sur le développement neurologique sont plus limitées que celles concernant les malformations congénitales. Les études disponibles ne suggèrent pas un risque accru de troubles ou de retards du développement neurologique associés à l'exposition in utero à la lamotrigine ou au lévétiracétam ; toutefois, les données sont insuffisantes pour exclure définitivement la possibilité d'un risque accru.

• Il existe un risque accru de malformations congénitales majeures associé à l'utilisation de carbamazépine, de phénobarbital, de phénytoïne et de topiramate pendant la grossesse.

• Il existe une possibilité d'effets indésirables sur le développement neurologique des enfants exposés in utero au phénobarbital et à la phénytoïne.

• L'utilisation du phénobarbital, du topiramate et du zonisamide pendant la grossesse entraîne un risque accru de retard de croissance du fœtus.

• Une étude a suggéré que la prégabaline peut légèrement augmenter le risque de malformations congénitales majeures si elle est utilisée pendant la grossesse. Les patientes doivent continuer à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et éviter de l'utiliser pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.⁹

• Une étude a signalé un risque accru de troubles du développement neurologique chez les enfants exposés au topiramate (Topamax) pendant la période prénatale.¹⁰

Symptômes du syndrome des anticonvulsivants chez le fœtus (présentation)

Le syndrome d'alcoolisme fœtal comprend des anomalies structurelles ainsi que des difficultés de développement, de comportement et d'apprentissage. Les enfants atteints du syndrome peuvent présenter un ensemble de symptômes légers ou plus graves.¹¹

Cela peut se produire au cours du premier trimestre, pendant la phase de développement des organes, car certains AED peuvent traverser le placenta.

Il peut également y avoir un retard de développement ainsi que des problèmes d'élocution et de langage, des troubles du spectre autistique et un mauvais contrôle de la motricité.

Les malformations congénitales majeures les plus courantes associées aux DEA sont les suivantes :

• Anomalies du tube neural, y compris spina bifida: en particulier avec le valproate de sodium (1-3,8 %) et la carbamazépine (0,5-1 %).

• Troubles cardiaques congénitaux: en particulier avec la phénytoïne, le phénobarbital et le valproate de sodium.

• Fentes orofaciales : en particulier phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital.

• Défauts urogénitaux, hypospadias.

• Anomalies squelettiques.

Les malformations mineures associées aux DEA sont les suivantes :

• Dysmorphie (sourcils en V, oreilles décollées, arête nasale large, dents irrégulières).

• Hypertélorisme.

• Ongles et doigts hypoplasiques.

• Hypoplasie de la partie médiane du visage.

Les AED, en particulier le valproate de sodium, peuvent avoir un impact négatif sur le développement neurologique à long terme du nouveau-né à la suite d'une exposition in-utéro.

Une étude Cochrane de 2014 a montré que¹²

• Il n'y a pas eu de différences significatives dans le quotient de développement des enfants exposés à la carbamazépine, à la lamotrigine et à la phénytoïne par rapport aux enfants de mères non épileptiques ou aux enfants de mères épileptiques ne prenant pas de médicaments anticonvulsivants.

• Cependant, les enfants exposés au valproate de sodium in utero présentaient un quotient de développement significativement plus faible, y compris le quotient intellectuel (QI), le QI verbal et le QI de performance, par rapport aux enfants nés de femmes épileptiques qui ne prenaient pas de DEA et à ceux nés de femmes non épileptiques.

Selon une étude :¹³

• Les enfants exposés au valproate de sodium avaient un QI plus faible à l'âge de 6 ans que ceux exposés à la carbamazépine (P = 0,0015), à la lamotrigine (P = 0,0003) ou à la phénytoïne (P = 0,0006).¹³

• Ils ont également obtenu de mauvais résultats dans les mesures des capacités verbales et de la mémoire par rapport aux enfants exposés à d'autres AED et présentaient des fonctions non verbales et exécutives inférieures à celles des enfants exposés à la lamotrigine (mais pas à la carbamazépine ou à la phénytoïne).

• Des doses élevées de valproate de sodium ont été associées négativement aux capacités verbales, au QI, aux capacités non verbales, à la mémoire et aux fonctions exécutives, ce qui n'a pas été observé avec d'autres AED. L'exposition in-utéro au valproate de sodium est associée à des taux accrus d'autisme infantile (rapport de risque ajusté 2,9, IC à 95 % 1,4-6,0).

Il y a très peu de preuves pour le levetiracetam, mais les premiers résultats basés sur des nombres limités ont été rassurants.

On sait peu de choses sur d'autres nouveaux AED ou thérapies combinées et l'absence de données ne doit pas être considérée comme une indication de la sécurité pour le fœtus.

Il est conseillé d'informer les parents de ce qui précède, mais aussi du fait que les données relatives aux résultats à long terme sont basées sur un petit nombre d'enfants.

Diagnostic

Le diagnostic de SFAE peut être suspecté par échographie pendant la grossesse en présence d'antécédents évocateurs. Un certain nombre de malformations structurelles peuvent être détectées par échographie pendant la grossesse, comme le spina bifida, les malformations cardiaques ou les malformations faciales. Ces malformations peuvent être traitées selon le choix et la préférence de la femme, après un conseil approfondi. Toutefois, la dysmorphie faciale est souvent subtile et ne sera probablement remarquée qu'après la naissance. Comme pour tout autre enfant présentant une dysmorphie faciale, le diagnostic différentiel inclut des causes génétiques ou chromosomiques, ce qui peut nécessiter un caryotypage et une analyse par microréseau.

Traitement et prise en charge du syndrome des anticonvulsivants chez le fœtus

Cela dépend du type d'anomalie congénitale. Chaque malformation congénitale est prise en charge individuellement et nécessite généralement une approche multidisciplinaire avec la participation de spécialistes. Les enfants nés avec un retard de développement ont besoin d'un traitement de soutien sous la direction d'un pédiatre spécialiste du développement. Il peut s'agir d'un physiothérapeute et d'un orthophoniste. Les enfants ayant des besoins éducatifs spéciaux bénéficient d'un soutien éducatif supplémentaire.

La prévention

Minimiser l'apparition de la FACS²

Lors de l'initiation et dans le cadre de l'examen annuel recommandé pour les patientes épileptiques, les spécialistes devraient discuter avec les femmes des risques associés aux médicaments antiépileptiques et à l'épilepsie non traitée pendant la grossesse et revoir leur traitement en fonction de leur état clinique et des circonstances.

Orienter d'urgence les femmes qui envisagent une grossesse vers un spécialiste pour qu'il les conseille sur leur traitement antiépileptique.

Toutes les femmes qui utilisent des médicaments antiépileptiques et qui envisagent une grossesse doivent se voir proposer 5 mg d'acide folique par jour avant toute possibilité de grossesse.

Pour la lamotrigine, le levetiracetam ou tout autre médicament antiépileptique qui peut être utilisé pendant la grossesse, il est recommandé :

• Utiliser la monothérapie dans la mesure du possible.

• Utiliser la dose efficace la plus faible.

• Signaler tout effet indésirable suspecté chez la mère ou l'enfant dans le cadre du système de carte jaune.

Les femmes enceintes souffrant d'épilepsie devraient avoir accès à des soins prénatals réguliers et planifiés avec une équipe de soins de l'épilepsie désignée. Les femmes épileptiques prenant des médicaments anticonvulsivants qui tombent enceintes de manière inattendue doivent pouvoir discuter d'urgence de leur traitement avec un spécialiste de l'épilepsie. Il n'est jamais recommandé d'arrêter ou de changer brusquement de DEA sans en avoir discuté en connaissance de cause.

Toutes les femmes enceintes atteintes d'épilepsie devraient être informées du registre britannique de l'épilepsie et de la grossesse et invitées à s'y inscrire.¹⁴

Toutes les femmes épileptiques devraient se voir proposer une échographie détaillée conformément aux normes du programme de dépistage des anomalies fœtales du NHS. Le début de la grossesse peut être l'occasion de dépister des anomalies structurelles. Le dépistage des anomalies fœtales à la 18e-20e semaine de gestation peut permettre d'identifier des malformations cardiaques majeures en plus des anomalies du tube neural.

Communiquer les risques aux femmes épileptiques³

Les femmes épileptiques sont préoccupées par les effets de l'épilepsie et de son traitement sur la maternité. Elles craignent notamment de faire du mal au bébé ou de ne pas pouvoir remplir leur rôle de mère à la hauteur de leurs attentes. Les femmes épileptiques ont également l'impression que les professionnels de la santé ne comprennent pas bien l'épilepsie et les problèmes spécifiques liés à la grossesse. Une enquête menée auprès de femmes épileptiques a montré que 87 % d'entre elles souhaiteraient être conseillées sur les risques de l'épilepsie et des médicaments anticonvulsivants pour leur enfant à naître, et qu'environ la moitié d'entre elles aimeraient jouer un rôle plus proactif dans les discussions sur les décisions de traitement.

Les femmes épileptiques doivent recevoir des informations verbales et écrites sur le dépistage prénatal et ses implications, les risques d'un arrêt automatique des AED et les effets des crises et des AED sur le fœtus et sur la grossesse, l'allaitement et la contraception.

Les femmes épileptiques doivent être informées que l'introduction de quelques mesures de sécurité peut réduire de manière significative le risque d'accident et minimiser l'anxiété. Les professionnels de santé doivent reconnaître les inquiétudes des femmes et être conscients de l'effet de ces inquiétudes sur leur adhésion aux DEA. Les femmes épileptiques doivent être pleinement conscientes des implications d'une future grossesse sur leur épilepsie et la santé de leurs enfants à court et à long terme.

Toute information sur le dépistage prénatal des principales malformations congénitales doit mettre en évidence les taux de détection, les limites des performances du test et les implications, telles que l'interruption de grossesse. La perception du risque est susceptible d'avoir un effet sur l'adhésion aux AED pendant la grossesse. Une étude d'observation sur les femmes enceintes souffrant d'épilepsie et prenant du levetiracetam ou de la carbamazépine a montré que 15 % des mères ont interrompu leur traitement pendant la grossesse.¹⁵