Déficit en anticorps primaires

Qu'est-ce que le déficit en anticorps primaires ?

Les déficits en anticorps primaires (DAP) sont les maladies d'immunodéficience primaire les plus courantes. Il s'agit d'un groupe diversifié de troubles caractérisés par divers degrés de dysfonctionnement de la production d'anticorps en raison d'une perturbation de la différenciation des cellules B. Le diagnostic est souvent très tardif, ce qui entraîne une augmentation de la morbidité et de la mortalité. Le diagnostic de DAP est souvent très tardif, ce qui entraîne une augmentation de la morbidité et de la mortalité.¹

Types de déficits en anticorps primaires¹

La classification du déficit en anticorps primaires a fait l'objet de discussions et de débats, plusieurs classifications ayant été proposées. Les principaux types de troubles liés au déficit en anticorps primaires sont les suivants.

• Agammaglobulinémie.² L'anomalie fondamentale est l'incapacité des précurseurs des cellules B à mûrir en cellules productrices d'anticorps, ce qui entraîne une grave déficience en anticorps. Il existe deux types d'agammaglobulinémie :

  • Liée à l'X (maladie de Bruton ou XLA) - représente 85 % des cas et résulte d'une mutation des gènes BTK. Elle ne touche que les garçons.

  • Autosomique récessif - représente les 15 % restants et peut résulter d'un certain nombre de mutations génétiques.

• Déficit immunitaire avec un faible taux d'IgG et un taux d'IgM normal ou élevé (syndromes d'hyper IgM).³ Les patients atteints de syndromes hyper IgM sont incapables de passer de la production d'anticorps de type IgM à celle d'anticorps d'autres types tels que les IgG, les IgA et les IgE. Par conséquent, ces patients présentent de faibles taux d'IgG et d'IgA, mais des taux normaux ou élevés d'IgM.

• Déficit immunitaire commun variable (DICV).⁴ Il s'agit d'une forme relativement fréquente d'immunodéficience (d'où le terme "commune"), souvent diagnostiquée chez les adultes. Le degré et le type de déficit en immunoglobulines et, par conséquent, la présentation varient (d'où le terme "variable").

• Déficit sélectif en IgA.⁵ Ce déficit est relativement fréquent dans la population blanche et ne provoque aucun symptôme chez de nombreuses personnes touchées, bien que certaines d'entre elles puissent développer des problèmes cliniques importants. Il se caractérise par des taux indétectables d'IgA dans le sang et les sécrétions, mais pas d'autres déficits en immunoglobulines.

• Déficit en sous-classe d'IgG.⁶ Il existe quatre sous-types d'IgG : IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4. Les patients qui présentent des taux constamment bas d'une ou deux sous-classes d'IgG, mais un taux normal d'IgG totales, souffrent d'un déficit sélectif en sous-classes d'IgG.

• Déficit en anticorps spécifiques (DAS).⁷ Les patients qui présentent des taux normaux d'immunoglobulines mais qui n'ont pas la capacité de produire des molécules IgG protectrices contre le type d'organismes responsables des infections des voies respiratoires (par exemple, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis et Haemophilus influenzae type b) sont considérés comme souffrant d'un DAS. Ce syndrome est également connu sous le nom d'altération de la réactivité aux polysaccharides.

• Hypogammaglobulinémie transitoire de l'enfance (THI).⁸ Tous les nourrissons âgés de 3 à 6 mois présentent de faibles taux d'anticorps, car le taux d'IgG acquis par voie transplacentaire diminue et la production d'anticorps par le nourrisson lui-même est initialement lente (hypogammaglobulinémie physiologique du nourrisson). La THI est diagnostiquée chez les nourrissons de plus de 6 mois si les taux d'IgG sont significativement inférieurs (moins de deux écarts types) à ceux de 97 % des nourrissons de cet âge. La maladie se corrige généralement d'elle-même à l'âge de 2 ans, bien qu'elle puisse parfois durer quelques années de plus.

• Déficits en anticorps non spécifiés. Les patients présentant une hypogammaglobulinémie primaire et une immunité cellulaire intacte qui ne remplissent pas les critères diagnostiques de l'une des DAP sont considérés comme présentant un déficit en anticorps non spécifié.

Symptômes du déficit primaire en anticorps (présentation)^{1 9 10 11}

La présentation clinique est variable dans ce groupe hétérogène de pathologies. Les patients souffrant de déficits en anticorps primaires développent fréquemment des infections respiratoires récurrentes qui peuvent entraîner des bronchectasies, une morbidité à long terme et une mortalité accrue. Il est essentiel de reconnaître les symptômes et d'établir un diagnostic précoce pour permettre un traitement en temps utile.¹²

Toutes les MAP cliniquement significatives sont caractérisées par une forte prévalence d'infections chroniques ou récurrentes généralement causées par des bactéries pyogènes encapsulées - par exemple, S. pneumoniae et H. influenzae type b. En plus des infections courantes, la giardiase intestinale et la cryptosporidiose peuvent être problématiques. La possibilité d'une MAP est suggérée par :

• Infections récurrentes et graves de différents types, notamment

  • Infections sinopulmonaires (pneumonie, sinusite, otite moyenne).

  • Méningite et/ou septicémie.

  • Infections gastro-intestinales (diarrhée chronique ou malabsorption).

  • Infections cutanées.

• Troubles auto-immuns comprenant l'anémie hémolytique auto-immune, la neutropénie ou la thrombocytopénie, ainsi que le lupus érythémateux disséminé (LED) et la polyarthrite rhumatoïde.

• Troubles allergiques avec des niveaux élevés d'IgE sériques.

• Tissu lymphoïde anormal, tel que l'hyperplasie lymphoïde nodulaire dans l'intestin ou l'absence congénitale d'amygdales.

• Signes inexpliqués tels qu'une hépatosplénomégalie ou une arthropathie.

Diagnostic différentiel¹

• Immunodéficiences secondaires, y compris l'infection par le VIH.

• Autres affections provoquant des infections respiratoires récurrentes ou chroniques graves, telles que la mucoviscidose ou la bronchectasie.

• Autres causes de diarrhée récurrente ou persistante - par exemple, maladie de Crohn.

• Autres causes d'infections récurrentes ou persistantes - par exemple, diabète sucré.

• Autres causes de retard de croissance.

Évaluation et enquête

• Un historique clinique détaillé, y compris les antécédents familiaux, et un examen physique approfondi doivent être effectués chez tous les patients soupçonnés de souffrir d'une MAP.

• Une évaluation radiographique de l'organe cible, comme les poumons ou les sinus, peut être indiquée.

• Le système immunitaire doit faire l'objet d'une évaluation systématique et progressive en laboratoire. Cette évaluation comprend

  • FBC.

  • Taux quantitatifs d'immunoglobulines sériques (IgM, IgG et IgA), y compris les sous-classes d'IgG.

  • Évaluation des réponses d'anticorps spécifiques aux antigènes protéiques et polysaccharidiques (anatoxine tétanique et diphtérique, antigène capsulaire de H. influenzae type b et S. pneumoniae).

Qui doit faire l'objet d'un dépistage du déficit en anticorps primaires ?

• Patients présentant des infections fréquentes ou inhabituellement graves ou ne répondant pas au traitement.

• Enfants à la croissance chancelante et aux infections fréquentes.

• Patients présentant une fièvre récurrente d'origine inconnue.

Prise en charge du déficit primaire en anticorps¹³

Les progrès récents des études moléculaires ont permis d'identifier plusieurs cibles possibles pour des traitements spécifiques. Les thérapies ciblées comprennent des anticorps monoclonaux et de petites molécules, telles que des cytokines ou des inhibiteurs de cytokines, utilisés pour réguler à la hausse ou à la baisse une voie particulière, en fonction des besoins. Elles peuvent être utilisées à la place ou en combinaison avec les agents immunosuppresseurs/immunomodulateurs traditionnels, ainsi qu'en tant que pont vers un traitement définitif, tel que la transplantation de cellules souches hématopoïétiques ou la thérapie génique. Les thérapies ciblées les plus connues sont les suivantes¹⁴

• Rituximab (anti-CD20) pour traiter les manifestations auto-immunes et lymphoprolifératives.

• Traitement enzymatique substitutif par l'adénosine désaminase (ADA) bovine pégylée pour traiter l'immunodéficience combinée sévère (SCID) de l'ADA.

• IFN-γ pour augmenter la production de superoxyde dans les monocytes/macrophages de patients atteints de granulomatose chronique et pour renforcer l'immunité antimycobactérienne chez les patients présentant des défauts de la voie IFN-γ/IL-12R.

• Anti-facteur de nécrose tumorale alpha (anti-TNFα) pour traiter les défauts de l'immunoprotéasome causant un syndrome autoinflammatoire.

• Antagonistes du signal IL-1 pour traiter les troubles liés à l'inflammasome.

• Inhibiteurs de la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR) pour contrôler la prolifération aberrante des cellules T effectrices dans divers troubles de la régulation immunitaire, comme dans l'IPEX, ou pour réguler à la baisse l'augmentation de la signalisation mTOR, comme dans le syndrome de la phosphoinositide 3-kinase δ activée (PI3Kδ) (APDS ou PASLI).

La prise en charge est par ailleurs axée sur la prévention et le traitement des infections à l'aide d'une thérapie de remplacement des immunoglobulines (anticorps) et d'une thérapie antimicrobienne.

Thérapie de remplacement des immunoglobulines (IRT)

• L'IRT avec de l'immunoglobuline humaine polyclonale est la pierre angulaire de la prise en charge des cas de DPA importants tels que le CVID et le XLA.

• Pour la plupart des patients, l'IRT est nécessaire à vie.

• Les formulations actuelles remplacent uniquement les IgG et sont administrées par perfusion intraveineuse (IV) ou sous-cutanée à l'hôpital ou, de plus en plus, à domicile.

• Les préparations sous-cutanées et IV sont équivalentes sur le plan thérapeutique et comportent le risque de réactions indésirables liées à la perfusion et de transmission d'infections - par exemple, l'hépatite C. Les immunoglobulines sous-cutanées sont préférables chez les personnes ayant de mauvaises veines ou des réactions indésirables aux produits IV.¹³

• Les directives du ministère de la santé recommandent que l'IRT soit adaptée aux résultats individuels des patients, l'objectif minimal étant de maintenir les taux d'IgG sériques dans la fourchette normale correspondante.

• La dose initiale habituelle d'immunoglobulines est de 0,4 à 0,6 g/kg par mois, mais certains patients peuvent avoir besoin de doses plus élevées à long terme.

Antibiotiques prophylactiques

• De nombreux patients atteints des formes les plus légères de MAP (par exemple, THI, déficit sélectif en IgA ou en sous-classe d'IgG) peuvent être traités uniquement avec des antibiotiques prophylactiques.

• Une prophylaxie antibiotique (en plus de l'IRT) est également recommandée dans les cas graves (par exemple, DICV ou XLA) avec des complications infectieuses telles que la bronchectasie ou la sinusite chronique.

Traitement des infections

• Certains patients ont besoin d'un traitement plus long que les personnes immunocompétentes et il convient de s'assurer que l'infection est complètement éradiquée avant d'arrêter les antibiotiques.

• dans le contexte de la bronchectasie nécessitent un traitement intensifié dans un cadre multidisciplinaire avec des antibiotiques à culture dirigée, une thérapie anti-inflammatoire et une surveillance étroite de l'évolution de la maladie.

• Le choix des antibiotiques doit tenir compte de la possibilité d'infections inhabituelles, comme l'entérite giardienne et l'arthrite à mycoplasme ou à uréaplasme.

Thérapie génique¹⁵

La thérapie génique utilise la transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques pour fournir des cellules souches avec des versions ajoutées ou modifiées du gène manquant ou défectueux à l'origine du déficit en anticorps primaires.

La thérapie génique a permis de traiter avec succès plusieurs déficits primaires en anticorps, notamment le déficit immunitaire combiné sévère (SCID), le syndrome de Wiskott-Aldrich, la maladie granulomateuse chronique liée à l'X et le déficit d'adhésion leucocytaire-I.

Complications du déficit primaire en anticorps

Les complications de la MAP comprennent les infections aiguës, qui peuvent être dues à des organismes inhabituels tels que Mycoplasma spp. et les complications à long terme :¹⁰

Un certain nombre de complications chroniques ont été décrites, notamment :

• Thorax : bronchectasie, infections fongiques, agrégats lymphoïdes polyclonaux, granulomes, lymphomes.

• Sinus : sinusite récurrente.

• Intestin : infections(giardiase, cryptosporidiose), malabsorption, entéropathie auto-immune, gastrite atrophique, entéropathie sensible aux aliments, colite, carcinome gastrique.

• Foie : hépatite, maladies auto-immunes associées(hépatite chronique active, cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante), granulomes non infectieux.

• Articulations : arthropathie septique, arthropathie stérile chronique et/ou arthralgie.

• Sang : anémie hémolytique auto-immune, purpura thrombocytopénique immunitaire, anémie ferriprive, anémie des maladies chroniques, anémie aplastique.

• SNC : méningo-encéphalite entérovirale aiguë, granulomes cérébraux chroniques.

• Rate : splénomégalie inexpliquée chez 30 % des patients.

• Yeux : kératoconjonctivite, uvéite.

Pronostic¹⁶

• Cela dépend de la nature et de la gravité de la MAP.

• D'une manière générale, plus la maladie est reconnue tôt, meilleur est le pronostic.¹⁷