Cholangite biliaire primitive

Qu'est-ce que la cholangite biliaire primitive ?

La cholangite biliaire primitive (CBP) est une maladie auto-immune du système biliaire qui évolue lentement et dont l'évolution chronique peut s'étendre sur plusieurs décennies. Elle implique la destruction des petits canaux biliaires interlobulaires (canaux de Hering). Cela provoque une cholestase intrahépatique qui endommage les cellules, entraînant une cicatrisation, une fibrose et finalement une cirrhose.

Il s'agit d'une maladie insidieuse qui progresse à travers les phases cliniques : préclinique, asymptomatique, symptomatique et enfin insuffisance hépatique. Le pronostic s'est considérablement amélioré grâce à un diagnostic plus précoce et à un traitement efficace qui, s'il n'est pas curatif, ralentit considérablement la progression de la maladie si elle est initiée dès les premiers stades, et le fait souvent suffisamment pour permettre une durée de vie normale.¹

La cholangite biliaire primitive était autrefois appelée cirrhose biliaire primitive, un terme désormais réservé au stade tardif de la CBP au cours duquel la cirrhose se produit effectivement.

Causes de la cholangite biliaire primitive ? (Étiologie)

La CBP est une maladie auto-immune et est souvent considérée comme une maladie auto-immune modèle en raison de sa sérologie caractéristique, l'anticorps antimitochondrial, et de la pathologie spécifique des voies biliaires. L'étiologie est probablement en partie génétique et en partie environnementale : on pense que la maladie est déclenchée par l'environnement chez des individus génétiquement prédisposés. Les facteurs déclenchants restent à déterminer.² Le taux de concordance entre les jumeaux identiques est l'un des plus élevés de toutes les maladies auto-immunes.³ Des familles ayant des antécédents familiaux importants ont été décrites.

Quelle est la fréquence de la cholangite biliaire primitive ? (Epidémiologie)¹

• Une vaste étude menée dans le nord-est de l'Angleterre a révélé une prévalence de la maladie certaine ou probable de 35/100 000, avec une incidence annuelle de 2 à 3/100 000.

• Le taux chez les femmes est 10 fois plus élevé que chez les hommes.

• La CBP touche toutes les ethnies avec de grandes variations géographiques. Globalement, l'incidence et la prévalence mondiales estimées sont respectivement de 17,6 par million de personnes/an et de 146 par million. L'incidence et la prévalence de la CBP dans la région Asie-Pacifique (8,4 et 98,2-118,8 par million, respectivement) sont inférieures à celles de l'Amérique du Nord (27,5 et 218,1 par million, respectivement) et de l'Europe (18,6 et 145,9 par million, respectivement).⁴ La CBP est moins fréquente chez les personnes d'origine africaine.

• L'âge médian au moment du diagnostic est de 65 ans. L'affection n'a jamais été signalée chez les enfants de moins de 15 ans.

• La prévalence semble s'être stabilisée après une augmentation observée depuis 1980. Cela peut être dû en partie à l'augmentation du taux de survie, mais probablement aussi aux changements dans la pratique diagnostique et à la perception des cliniciens qui a évolué.

Symptômes de la cholangite biliaire primitive (présentation)⁵

L'histoire

• Environ 25 % des patients atteints de CBP sont diagnostiqués à la suite d'analyses sanguines effectuées pour d'autres raisons et sont alors asymptomatiques.

• Le diagnostic de CBP doit être suspecté lorsqu'une cholestase chronique est constatée après exclusion des autres causes de maladie hépatique.

• Fatigue: il s'agit du symptôme le plus courant de la CBP, présent dans 50 % des cas, et souvent le symptôme principal. Dans 20 % des cas, elle est suffisamment grave pour changer la vie.⁶ Elle semble être associée à une mortalité plus élevée liée au foie, mais pas à la mortalité non liée au foie.⁷ Il n'y a pas de preuves que les antidépresseurs améliorent ou non la situation et son étiologie est inconnue.⁸

• Prurit: environ 55 % des personnes interrogées font état d'un prurit, dont 10 % d'un prurit sévère.⁹ . On suppose généralement qu'il est dû au dépôt de pigments biliaires dans la peau, bien que les preuves manquent, et qu'il pourrait être dû à la neurotransmission centrale des opioïdes.¹⁰

• Douleur ou gêne dans le quadrant supérieur droit: 17%.³

• À un stade plus avancé, le patient peut présenter un ictère d'origine cholestatique avec des urines foncées et des selles pâles.

• Le syndrome de Sjögren est souvent présent, avec une sécheresse des yeux et de la bouche.

Examen¹¹

• L'hépatomégalie est présente dans 44 % des cas.

• L'hyperpigmentation touche jusqu'à 40 % des personnes concernées.

• La splénomégalie est plus fréquente aux stades avancés.

• La jaunisse est présente dans 40 % des cas.

• Un xanthélasma peut apparaître aux stades avancés.

• À un stade avancé de la maladie, une cirrhose finit par apparaître, avec des caractéristiques associées (notamment des ascites, des naevi en araignée et d'autres caractéristiques de l'hypertension portale).

Associations

D'autres maladies et affections peuvent être présentes, en particulier celles d'origine auto-immune. Il s'agit notamment de

• Maladie thyroïdienne.

• Sclérose systémique, y compris sa variante CREST(calcinose, phénomène de Raynaud, trouble de la motilité œsophagienne, sclérodactylieet télangiectasies).

• La maladie cœliaque.

• Malignité extra-hépatique.

• Carcinome hépatocellulaire.

• Arthrite séropositive.

• Arthrite séronégative.

• Cholélithiase (calculs biliaires).

• L'ostéoporose touche jusqu'à un tiers des patients. La cause est incertaine, car les patients atteints de CBP ont un métabolisme de la vitamine D normal.

• L'hyperlipidémie est observée chez de nombreux patients.

Le lien avec les tumeurs malignes extra-hépatiques a été contesté ; cependant, il existe une association entre la cirrhose secondaire à la cholangite biliaire primitive et le carcinome hépatocellulaire¹² .

Diagnostic de la cholangite biliaire primitive (investigations)¹

• La numération formule sanguine est souvent normale, mais le taux d'ESR est élevé.

• Les résultats anormaux des LFT sont habituels mais pas invariables :

  • La phosphatase alcaline est généralement élevée car la CBP est une affection cholestatique.

  • Plus rarement, les transaminases sont augmentées.

  • La bilirubine est souvent normale au début, mais elle augmente au fur et à mesure que la maladie progresse. L'augmentation de la bilirubine témoigne de la progression de la maladie et annonce une insuffisance hépatique.

  • Le temps de thromboplastine partielle (PTT) et l'albumine sont normaux jusqu'à un stade avancé.

• Le taux d'IgM est élevé.

• Les taux de lipides et de cholestérol peuvent être augmentés, mais le risque de maladie coronarienne n'est pas accru car le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) est élevé.

• Les auto-anticorps sont caractéristiques :

  • Les anticorps antimitochondriaux (AMA) sont les plus spécifiques de la CBP. Ils sont présents chez 90 à 95 % des personnes atteintes (et chez 0,5 % des témoins normaux, ce qui donne une spécificité de plus de 98 %). Il semble que cet anticorps soit directement impliqué dans le processus pathologique.

  • Environ 0,5 % de la population générale est positive aux AMA. Des études suggèrent que moins de 10 % des patients dont l'AMA est positif développeront une CBP, bien que presque tous les patients atteints de CBP aient un AMA positif.

  • Environ 35 % d'entre eux présentent également des anticorps antinucléaires.

  • Il peut également y avoir d'autres auto-anticorps, notamment liés à la thyroïde.

• La fonction thyroïdienne doit être évaluée et surveillée.

• L'imagerie du foie est utile pour exclure les causes d'obstruction telles que les calculs. L'échographie est le plus souvent utilisée, mais la tomodensitométrie et l'imagerie par résonance magnétique peuvent être employées. Au fur et à mesure de l'évolution de la maladie, on peut observer des signes évocateurs d'hypertension portale et de cirrhose.

• La cholangiographie est parfois utile pour exclure une cholangite sclérosante primaire.

• L'élastographie transitoire est un outil non invasif permettant d'évaluer le degré de fibrose hépatique.

• Une biopsie du foie peut être nécessaire si les tests hépatiques révèlent un tableau cholestatique mais que les résultats des auto-anticorps ne permettent pas de poser un diagnostic. Elle peut également être nécessaire pour différencier la CBP d'une hépatite auto-immune ou d'un syndrome de chevauchement. L'histologie montre une cholangite chronique non suppurative des canaux biliaires interlobulaires et septaux. Dans l'hépatite auto-immune, l'image histologique est celle d'une hépatite d'interface.

• Les études génétiques sont actuellement en phase de recherche et n'ont pas d'impact sur la gestion clinique.

Critères de diagnostic¹

Un diagnostic de CBP peut être posé en toute confiance si la présence d'anticorps antimitochondriaux (> 1 sur 40) ou d'anticorps antinucléaires hautement spécifiques de la CBP peut être démontrée, associée à une biochimie hépatique cholestatique, sans autre explication. Une confirmation histologique peut parfois être nécessaire si l'on soupçonne une hépatite auto-immune. Dans de rares cas, les caractéristiques des deux affections peuvent être intégrées ("syndrome de chevauchement").³

Mise en scène¹

Traditionnellement, la stadification repose sur l'analyse histologique d'une biopsie du foie, ce qui donne les stades suivants :

• Stade portal avec inflammation portale et anomalies des voies biliaires.

• Stade périportal avec fibrose périportale, avec ou sans inflammation périportale.

• Stade septal avec fibrose septale et inflammation active.

• Stade cirrhotique avec nodules plus ou moins inflammatoires.

Toutefois, on a constaté par la suite que la biopsie hépatique n'apportait pas grand-chose à la prise en charge de la maladie, et son utilisation s'est récemment limitée aux cas où le diagnostic était difficile. La stratification de la maladie est un moyen plus approprié de déterminer la progression. Elle repose sur la réponse de chaque patient au traitement par l'acide ursodésoxycholique (UDCA), déterminée par des indices de réponse biochimique.

Diagnostic différentiel¹³

• Hépatite auto-immune

• Réaction aux phénothiazines

• Sarcoïdose

Traitement de la cholangite biliaire primitive¹⁴

Les traitements visent à atténuer les symptômes et à ralentir la maladie. Il peut être difficile de mesurer les résultats. Seule la transplantation hépatique permet de guérir la maladie, mais celle-ci peut réapparaître dans le foie transplanté.

Une étude Cochrane a établi que les données probantes concernant le traitement médical de la CBP étaient limitées et qu'il n'y avait pas de preuves convaincantes d'effets bénéfiques sur l'un ou l'autre des résultats cliniques.¹⁵ Ce qui suit - principalement basé sur les lignes directrices de la British Society of Gastroenterology - reflète les meilleures pratiques actuelles au Royaume-Uni :¹

• Les études Cochrane n'ont pas trouvé de preuves définitives que l'UDCA améliore les taux de mortalité ou réduit le besoin de greffes, mais les directives britanniques actuelles recommandent son utilisation en première intention pour tous les patients atteints de CBP.

• La fatigue est un symptôme très courant qui a un effet négatif sur la qualité de vie. Elle est difficile à traiter. Des études suggèrent que le modafinil a un effet significatif sur la somnolence diurne. Le rituximab est également prometteur dans ce domaine.¹⁶

• Prurit :

  • Les antihistaminiques sédatifs sont utilisés dans les premiers stades, puis la colestyramine ou le colestipol sont employés. Ils séquestrent les sels biliaires, mais il faut attendre entre un et quatre jours avant d'observer un quelconque effet. Le colesevelam est un nouveau médicament de ce groupe qui peut être mieux toléré.

  • La rifampicine a aidé certains patients ne répondant pas à la colestyramine, mais son mode d'action est inconnu. D'autres médicaments ont été essayés de manière empirique, notamment les ISRS (par exemple, la sertraline), la gabapentine et la naltrexone,

  • La plasmaphérèse est également efficace. Cependant, en cas de prurit sévère et irréductible, la transplantation du foie est le seul espoir.

• Des médicaments sont utilisés pour inhiber le processus auto-immun :
  

  • Les stéroïdes et l'azathioprine ne sont pas recommandés pour la PCB en tant que telle, mais les directives britanniques suggèrent qu'ils peuvent être utiles dans le syndrome de chevauchement.

  • La ciclosporine peut être utile en cas de récidive de la CBP après une allogreffe, mais elle n'est pas recommandée par ailleurs.

  • Le méthotrexate, la D-pénicillamine et la colchicine ne sont plus considérés comme ayant un rôle à jouer dans la prise en charge de la CBP.

• Les œstrogènes favorisent la cholestase et il convient donc d'éviter les contraceptifs oraux combinés et les traitements hormonaux substitutifs. Toutefois, une crème à base d'œstrogènes peut être utile en cas de sécheresse vaginale.

• Les femmes enceintes atteintes de CBP peuvent développer des démangeaisons qui s'aggravent et ne disparaissent pas complètement après la grossesse. L'UDCA est considéré comme sûr pendant la grossesse, de même que la cholestyramine et la rifampicine (à partir du deuxième trimestre). Les femmes enceintes doivent être examinées par endoscopie pendant la grossesse pour détecter la présence de varices en raison de l'augmentation marquée du volume sanguin pendant la grossesse. Le traitement par bêta-bloquants est sans danger pendant la grossesse et les poussées prolongées doivent être évitées.

• Lorsque l'insuffisance hépatique s'installe, une transplantation offre le seul espoir de guérison. L'allongement du temps de prothrombine, l'élévation de la bilirubine et la diminution de l'albumine sont autant d'éléments qui indiquent qu'il est temps d'agir. Il existe plusieurs systèmes de score de risque (par exemple, le score de risque Mayo - voir ci-dessous) qui permettent de prédire le pronostic si une prise en charge chirurgicale n'est pas entreprise. Les problèmes de rejet chronique sont également plus fréquents que pour d'autres indications de transplantation.

Complications de la cholangite biliaire primitive¹³¹⁷

• L'acidose tubulaire rénale se produit chez environ la moitié des patients atteints de CBP. Le dépôt de cuivre dans les tubules rénaux ou un phénomène auto-immun peuvent être à l'origine de ce phénomène.

• Environ 20 % développent une hypothyroïdie.

• Le carcinome hépatocellulaire se développe principalement chez les patients atteints de CBP et de cirrhose. La non-réponse au traitement médical augmente le risque. La maladie est beaucoup plus fréquente chez les hommes que chez les femmes. Il n'existe pas de lignes directrices britanniques consensuelles en matière de dépistage, mais la meilleure pratique actuelle consiste à dépister les patients masculins atteints de CBP qui présentent des changements histologiques avancés. L'échographie abdominale est le principal examen. L'alpha-fœtoprotéine (AFP) est également utilisée, bien que les preuves à l'appui soient limitées.

• Il peut y avoir une malabsorption des graisses avec stéatorrhée et une carence en vitamines liposolubles.

• Les complications de la cirrhose sont décrites dans l'article consacré à la cirrhose.

• Le score de risque Mayo est un outil qui stratifie le pronostic de la CBP en utilisant l'âge du patient, son temps de prothrombine, sa bilirubine, son albumine, son besoin de diurétiques et la présence d'un œdème périphérique.¹⁸ Des systèmes de score plus récents incluent la résistance au traitement par l'UDCA comme facteur prédictif (par exemple, le score GLOBE, le score de risque UK-PBC).¹⁹²⁰

Pronostic²¹

• Le pronostic de la CBP s'est considérablement amélioré ces dernières années. Cela est dû à la fois à un diagnostic plus précoce (et en particulier à la reconnaissance des cas asymptomatiques et indolents) et probablement à l'utilisation de l'UDCA.²² . Cependant, jusqu'à 40 % des patients ne répondent pas à l'UDCA et nécessitent un traitement de deuxième intention ou une transplantation.²³

• De nouveaux indicateurs de pronostic seront utiles, en particulier pour le nombre croissant de patients atteints d'une maladie moins grave.

• L'élaboration de ces indicateurs est complexe et met en évidence le fait que le calcul du pronostic peut varier en fonction d'une série de facteurs individuels. Les chiffres relativement médiocres du pronostic cités avant les tendances récentes en matière de diagnostic précoce peuvent être à la fois alarmants et trompeurs.

• Une étude suggère que le délai médian entre le premier test AMA positif et la persistance d'anomalies des FTL est de six ans, avec une fourchette allant de 1 à 19 ans. Aucun des patients de cette étude n'a développé de cirrhose au cours du suivi et l'étude était de petite taille.²⁴

• Cela reste une maladie grave et un diagnostic inquiétant. Les patients concernés auront besoin d'informations et de soutien. Chez les patients présentant un faible taux d'albumine sérique, l'intervalle de survie est de 3 à 6 ans. Un taux de bilirubine élevé et persistant équivaut à une survie moyenne de 1,7 an.²⁵

Transplantation hépatique dans la CBP

• L'issue de la transplantation hépatique pour les patients atteints de CBP est plus favorable que pour la quasi-totalité des autres catégories de maladies.

• La transplantation hépatique améliore le prurit. Elle est moins efficace pour améliorer la fatigue et ne devrait pas être pratiquée pour cette seule indication.²⁶ Les maladies osseuses s'aggravent au début, puis s'améliorent.²⁷ L'AMA peut persister ou réapparaître et peut indiquer une récidive de la CBP.²⁸

• Au milieu des années 1980, la CBP était la principale cause de transplantation hépatique, mais les chiffres ont considérablement diminué ces dernières années. Toutefois, les chiffres sont en baisse en Europe du Nord et en Amérique.³

• 20 % des patients atteints de CBP qui subissent une transplantation développent une maladie récurrente sur une période de dix ans. Cela se produit normalement dans les 3 à 5,5 ans.¹

• Il n'existe pas de preuves convaincantes que l'utilisation d'immunosuppresseurs réduit les taux de récidive, bien que l'utilisation de l'UDCA bénéficie d'un certain soutien.¹

Différence entre cholangite biliaire primitive et cholangite sclérosante primitive

La cholangite biliaire primitive (CBP) et la cholangite sclérosante primitive (CSP) portent des noms similaires, d'où un risque de confusion.

• Dans les deux cas, il s'agit d'une sclérose primaire des voies biliaires :

  • La CBP affecte les petites voies biliaires interlobulaires.

  • La CSP affecte les voies biliaires intrahépatiques et extrahépatiques.

• La CBP survient principalement chez les femmes et la CSP principalement chez les hommes.

• La CBP est une maladie auto-immune liée à la présence d'AMA.

• La cause de la CSP n'est pas claire, bien que le processus soit inflammatoire et qu'il y ait un lien avec les maladies inflammatoires de l'intestin.

• Les systèmes de notation de la clinique Mayo sont utilisés pour évaluer le pronostic ; les deux systèmes de notation diffèrent.

• La transplantation hépatique peut être curative pour la CBP et la CSP. Chacune de ces maladies présente un taux de récidive important.

Le Dr Mary Lowth est l'auteur ou l'auteur original de cette brochure.