Mucopolysaccharidose de type I

Qu’est-ce que la mucopolysaccharidose de type I ?

Les mucopolysaccharidoses sont un groupe de maladies héréditaires causées par un déficit en enzymes lysosomales spécifiques impliquées dans la dégradation des glycosaminoglycanes (GAG).

La mucopolysaccharidose de type I (MPS I) est une maladie héréditaire rare à transmission autosomique récessive, causée par un déficit en α-L-iduronidase, une enzyme qui entraîne une accumulation des glycosaminoglycanes (GAG) dermatan sulfate et héparane sulfate dans les organes et les tissus. Sans traitement, les patients présentant le phénotype sévère décèdent au cours de leur première décennie de vie.¹

Un déficit en alpha-L-iduronidase peut entraîner un large éventail de phénotypes, notamment les syndromes de Hurler (forme sévère), de Scheie (forme légère) et de Hurler-Scheie (forme intermédiaire). Il est désormais largement admis que les caractéristiques cliniques et la sévérité se chevauchent entre ces sous-types.²

L’anomalie génétique implique une mutation du gène IDUA, qui code l’alpha-L-iduronidase sur le chromosome 4.³

Quelle est la fréquence de la mucopolysaccharidose de type I ? (Épidémiologie)

• L’incidence estimée de la MPS I est de 1 naissance vivante sur 100 000.²

• Le mode de transmission est autosomique récessif.³ Genotype-phenotype correlation is poor.⁴

Symptômes^{4 5}

Les caractéristiques cliniques typiques comprennent :

• Déficience intellectuelle générale.

• Petite taille.

• Traits grossiers et langue élargie.

• Opacification de la cornée.

• Déficience auditive.

• Hernies ombilicales et hernie inguinale.

• Raideur articulaire et déformations du squelette.

• Cardiomyopathie and coronary heart disease.

• Hépatosplénomégalie.

• Dysostose multiple : crâne élargi, os agrandis mais raccourcis, bassin malformé et autres anomalies squelettiques.

Mucopolysaccharidose I-Hurler (MPS I-H)

La mucopolysaccharidose de type I-Hurler (MPS I-H) est la forme la plus sévère de MPS. Elle entraîne une morbidité multisystémique, notamment une maladie neurologique progressive, une obstruction des voies respiratoires supérieures, des déformations squelettiques et une cardiomyopathie.

Les enfants atteints semblent normaux à la naissance, mais développent généralement les caractéristiques typiques au cours de leur première année de vie. L’âge médian d’apparition des symptômes est de 6 mois.² Maximum functional development is reached when the child is aged between 2 and 4 years. Typical features include:

• Dysostose multiple, observée dans les formes sévères de MPS I. L’odontoïde hypoplasique expose ces patients à un risque élevé de lésions de la moelle épinière cervicale.

• La MPS I-H provoque une déformation de la colonne vertébrale en « gibbosité », un écoulement nasal persistant, des épanchements dans l’oreille moyenne et des infections fréquentes des voies respiratoires supérieures.

• Les autres caractéristiques comprennent des traits du visage « grossiers » et une langue hypertrophiée. L’atteinte progressive des voies respiratoires supérieures entraîne une apnée obstructive du sommeil.

• Une opacification de la cornée et une déficience cognitive apparaissent, ainsi qu’un arrêt de la croissance entraînant une petite taille. La raideur articulaire et les contractures limitent la mobilité.

• Les maladies cardiaques touchent tous les enfants atteints de MPS I-H. Le décès survient avant l’âge de 10 ans.

Syndrome de Scheie

Les patients atteints du syndrome de Scheie sont généralement diagnostiqués à l’adolescence et présentent une hépatomégalie, des contractures articulaires, des anomalies des valves cardiaques et une opacification de la cornée. Une survie prolongée, malgré un handicap important et sans déficience cognitive, est habituelle.

MPS de type Hurler-Scheie (I-H/S)

La MPS de Hurler-Scheie (I-H/S) est généralement diagnostiquée avant l’âge de 6,5 ans. Elle se manifeste par des atteintes squelettiques et viscérales variables, sans atteinte cognitive. On observe une raideur articulaire, une opacification de la cornée, une hernie ombilicale, des traits faciaux anormaux, une hépatomégalie, des contractures articulaires et une myélopathie cervicale. Le décès survient généralement dans la vingtaine.

Diagnostic différentiel

• Other mucopolysaccharidoses: Syndrome de Hunter (mucopolysaccharidosis type II) has no corneal clouding and progression is slower.

• Autres causes de de troubles d'apprentissage généraux et petite taille.

Enquêtes ^{3 4}

Diagnostic :

• Le profil des GAG urinaires, confirmé par un dosage enzymatique de l’iduronidase, est diagnostique.

• Les lymphocytes examinés sur des frottis sanguins peuvent présenter des inclusions cytoplasmiques anormales.

• Le diagnostic définitif est établi par un dosage de l’enzyme alpha-L-iduronidase utilisant des substrats artificiels dans des fibroblastes cultivés ou des leucocytes isolés.

• Le dépistage des porteurs peut être effectué en distinguant une activité enzymatique normale d’une activité enzymatique réduite de moitié.

• Diagnostic prénatal : à partir de cellules de liquide amniotique cultivées ou de biopsies de villosités choriales.

• Diagnostic moléculaire : difficile en raison de l’hétérogénéité génétique.

L’évaluation des complications comprendra :

• Échocardiogramme and MRI brain scan.

• Dans les cas graves, une radiographie du squelette (en particulier de la colonne vertébrale) peut révéler une déformation en gibbus de la partie inférieure de la colonne. Une forme légère de dysostose multiple peut être visible à la radiographie.

• Imagerie échographique of the ophthalmic nerve sheath and sclera is a useful technique for assessing the presence of morphological changes.⁶

Traitement et prise en charge de la mucopolysaccharidose de type I⁵

Les traitements actuellement approuvés comprennent le traitement enzymatique substitutif (TES) et/ou la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Les patients atteints d’une forme atténuée de la maladie sont souvent traités par TES seul, tandis que le traitement recommandé pour les patients atteints du syndrome de Hurler comprend également une GCSH.⁷

Greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques

La transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) est actuellement le traitement de référence de la MPS I-H chez les patients diagnostiqués et traités avant l’âge de 2 à 2,5 ans, avec un taux de réussite élevé. Cependant, en raison des difficultés et des complications potentielles associées à la TCSH, elle n’est pas recommandée pour les formes moins sévères de MPS I.

Thérapie enzymatique substitutive

Lifelong enzyme replacement therapy (ERT) with human recombinant laronidase has also been demonstrated to be effective in ameliorating the clinical conditions of pre-transplant MPS I-H patients and in improving HSCT outcome, by peri-transplant co-administration. ⁸

Autres traitements

• Chirurgie orthopédique pour les contractures articulaires et les déformations du squelette. D’autres interventions chirurgicales peuvent inclure une myringotomie, une réparation de hernie et une adénoïdectomie/amygdalectomie.⁹

• Une greffe de cornée peut être nécessaire.

• La thérapie génique pourrait offrir des possibilités de traitement à l’avenir.¹⁰

Complications

• Les complications orthopédiques entraînent des douleurs et une perte de mobilité.

• Obstruction des voies aériennes supérieures ; les anomalies progressives des voies aériennes, craniofaciales et squelettiques peuvent rendre la ventilation et l’intubation difficiles.¹¹

• Susceptibilité accrue aux infections des voies respiratoires.

Pronostic

• La morbidité et la mortalité sont élevées, entraînant dans de nombreux cas de graves séquelles neurologiques et somatiques au cours des premières années de vie.¹²

• Comme indiqué ci-dessus, la survie des personnes atteintes de MPS I varie considérablement selon la gravité de la maladie.⁴

• Les causes fréquentes de décès comprennent l’obstruction des voies respiratoires supérieures, l’insuffisance cardiaque et les infections des voies respiratoires.

Une maladie résiduelle importante est observée chez la majorité des patients atteints de MPS-IH ayant reçu une greffe, mais avec une grande variabilité d’un patient à l’autre.

La préservation des fonctions cognitives au moment de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et un âge plus jeune lors de la transplantation sont associés à un meilleur développement cognitif après la greffe.

Le pronostic à long terme des patients atteints de MPS-IH recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques peut être amélioré en réduisant l’âge au moment de la greffe grâce à un diagnostic plus précoce, ainsi qu’en utilisant exclusivement des donneurs non porteurs.¹³