Mucopolysaccharidose de type I

Qu'est-ce que la mucopolysaccharidose de type I ?

Les mucopolysaccharidoses sont un groupe de maladies héréditaires causées par un manque d'enzymes lysosomales spécifiques impliquées dans la dégradation des glycosaminoglycanes (GAG).

La mucopolysaccharidose de type I (MPS I) est une maladie héréditaire autosomique récessive rare, causée par un déficit de l'enzyme α-L-iduronidase, qui entraîne une accumulation des glycosaminoglycanes (GAG) dermatane et héparane sulfate dans les organes et les tissus. En l'absence de traitement, les patients présentant un phénotype sévère meurent au cours des dix premières années de leur vie.¹

Le déficit en alpha-L-iduronidase peut entraîner un large éventail de phénotypes, notamment les syndromes de Hurler (sévère), de Scheie (léger) et de Hurler-Scheie (intermédiaire). Il est désormais largement admis que les caractéristiques cliniques et la gravité de ces sous-types se chevauchent.²

L'anomalie génétique implique une mutation du gène IDUA qui code pour l'alpha-L-iduronidase sur le chromosome 4.³

Quelle est la fréquence de la mucopolysaccharidose de type I (épidémiologie) ?

• L'incidence de la MPS I est estimée à 1 pour 100 000 naissances vivantes.²

• Le mode de transmission est autosomique récessif.³ La corrélation génotype-phénotype est faible.⁴

Symptômes^{4 5}

Les caractéristiques cliniques sont les suivantes

• Trouble général de l'apprentissage.

• Petite taille.

• Visage grossier et langue hypertrophiée.

• Obscurcissement de la cornée.

• Déficience auditive.

• Hernies ombilicales et hernies inguinales.

• Raideur des articulations et déformations du squelette.

• Cardiomyopathie et maladie coronarienne.

• Hépatosplénomégalie.

• Dysostose multiplex : crâne élargi, os élargis mais raccourcis, bassin malformé et autres défauts du squelette.

Mucopolysaccharidose I-Hurler (MPS I-H)

La mucopolysaccharidose I-Hurler (MPS I-H) est la forme la plus sévère de MPS. Elle entraîne une morbidité multisystémique, notamment une maladie neurologique progressive, une obstruction des voies respiratoires supérieures, une déformation du squelette et une cardiomyopathie.

Les enfants atteints semblent normaux à la naissance mais développent généralement l'aspect caractéristique au cours de la première année de vie. L'âge médian d'apparition des symptômes est de 6 mois.² Le développement fonctionnel maximal est atteint lorsque l'enfant a entre 2 et 4 ans. Les caractéristiques typiques sont les suivantes

• Dysostose multiplex, observée dans les variantes sévères de la MPS I. L'odontoïde hypoplasique expose ces patients à un risque élevé de lésions de la moelle cervicale.

• La MPS I-H provoque une déformation de la colonne vertébrale en forme de "gibbe", un écoulement nasal persistant, des épanchements de l'oreille moyenne et de fréquentes infections des voies respiratoires supérieures.

• D'autres caractéristiques incluent des traits faciaux "grossiers" et une langue hypertrophiée. Une maladie progressive des voies aériennes supérieures entraîne une apnée obstructive du sommeil.

• Une opacification de la cornée et des troubles cognitifs apparaissent, ainsi qu'un arrêt de la croissance, entraînant une petite taille. La raideur des articulations et les contractures limitent la mobilité.

• Les maladies cardiaques touchent tous les enfants atteints de MPS I-H. Le décès survient avant l'âge de 10 ans.

Syndrome de Scheie

Les patients atteints de la maladie de Scheie sont généralement diagnostiqués à l'adolescence et présentent une hépatomégalie, des contractures articulaires, des anomalies des valves cardiaques et une opacification de la cornée. La survie prolongée avec un handicap considérable sans déficience cognitive est habituelle.

MPS Hurler-Scheie (I-H/S)

La MPS Hurler-Scheie (I-H/S) est normalement diagnostiquée à l'âge de 6,5 ans, avec des manifestations squelettiques et viscérales variables sans atteinte cognitive. La maladie se manifeste par une raideur articulaire, une opacification de la cornée, une hernie ombilicale, un faciès anormal, une hépatomégalie, des contractures articulaires et une myélopathie cervicale. Le décès survient généralement vers l'âge de 20 ans.

Diagnostic différentiel

• Autres mucopolysaccharidoses : Le syndrome de Hunter (mucopolysaccharidose de type II) n'entraîne pas d'opacification de la cornée et sa progression est plus lente.

• Autres causes de troubles généraux de l'apprentissage et de petite taille.

Enquêtes ^{3 4}

Diagnostic :

• La présence de GAG dans l'urine, confirmée par le dosage enzymatique de l'iduronidase, est un élément de diagnostic.

• Les lymphocytes examinés dans les frottis sanguins peuvent présenter des inclusions cytoplasmiques anormales.

• Le diagnostic définitif est établi par le dosage enzymatique de l'alpha-L-iduronidase à l'aide de substrats artificiels dans des fibroblastes cultivés ou des leucocytes isolés.

• Le test de porteur peut être effectué en différenciant l'activité enzymatique normale des niveaux semi-normaux d'activité enzymatique.

• Diagnostic prénatal : à l'aide de cellules du liquide amniotique cultivées ou de biopsies de villosités choriales.

• Diagnostic moléculaire : difficile en raison de l'hétérogénéité génétique.

L'évaluation des complications comprendra

• Echocardiogramme et IRM cérébrale.

• Dans les cas graves, la radiographie du squelette (en particulier de la colonne vertébrale) peut déceler une déformation en gibbeuse de la partie inférieure de la colonne vertébrale. Une forme légère de dysostose multiplex peut être observée à la radiographie.

• L'imagerie par ultrasons de la gaine du nerf ophtalmique et de la sclérotique est une technique utile pour évaluer la présence de changements morphologiques.⁶

Traitement et prise en charge de la mucopolysaccharidose de type I⁵

Les traitements actuellement approuvés consistent en une thérapie de remplacement enzymatique (ERT) et/ou une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT). Les patients atteints d'une maladie atténuée sont souvent traités uniquement par ERT, tandis que la thérapie recommandée pour les patients atteints du syndrome de Hurler consiste également en une HSCT.⁷

Greffe de cellules souches hématopoïétiques allogènes

La greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (GCSH) est actuellement le traitement de référence de la MPS I-H chez les patients diagnostiqués et traités avant l'âge de 2 à 2,5 ans, avec un taux de réussite élevé. Cependant, en raison des difficultés et des complications potentielles associées à la greffe de cellules souches hématopoïétiques, elle n'est pas recommandée pour les formes moins sévères de MPS I.

Thérapie enzymatique de remplacement

Il a également été démontré que le traitement enzymatique substitutif (TES) à vie par la laronidase recombinante humaine était efficace pour améliorer l'état clinique des patients atteints de MPS I-H avant la transplantation et pour améliorer les résultats de la TCSH, grâce à une co-administration péri-transplantation. ⁸

Autres traitements

• Chirurgie orthopédique pour les contractures articulaires et les déformations du squelette. D'autres procédures chirurgicales peuvent inclure la myringotomie, la réparation de hernies et l'adénoïdectomie/amygdalectomie.⁹

• Des greffes de cornée peuvent être nécessaires.

• La thérapie génique pourrait offrir des possibilités de traitement à l'avenir.¹⁰

Complications

• Les complications orthopédiques entraînent des douleurs et l'immobilité.

• Obstruction des voies aériennes supérieures ; des anomalies progressives des voies aériennes, craniofaciales et squelettiques peuvent rendre la ventilation et l'intubation difficiles.¹¹

• Sensibilité accrue aux infections des voies respiratoires.

Pronostic

• La morbidité et la mortalité sont élevées, entraînant dans de nombreux cas des lésions neurologiques et somatiques graves au cours des premières années de la vie.¹²

• Comme indiqué ci-dessus, la survie des personnes atteintes de MPS I est très variable, en fonction de la gravité de la maladie.⁴

• Les causes courantes de décès sont l'obstruction des voies respiratoires supérieures, l'insuffisance cardiaque et les infections des voies respiratoires.

Une maladie résiduelle considérable apparaît chez la majorité des patients transplantés atteints de MPS-IH, mais avec une grande variabilité d'un patient à l'autre.

La préservation des fonctions cognitives au moment de l'HSCT et un âge plus jeune au moment de la transplantation sont associés à un meilleur développement cognitif après la transplantation.

Le pronostic à long terme des patients atteints de MPS-IH recevant une HSCT peut être amélioré en réduisant l'âge au moment de l'HSCT grâce à un diagnostic plus précoce, ainsi qu'en utilisant exclusivement des donneurs non porteurs.¹³