Hémophilie B

Synonyme : Maladie de Noël

Introduction

L'hémophilie B est due à un déficit du facteur de coagulation IX (l'hémophilie A est due à un déficit du facteur de coagulation VIII). Il s'agit dans les deux cas d'une maladie récessive liée au chromosome X. Dans l'ensemble, l'hémophilie B est similaire à l'hémophilie A, mais moins grave.

Le locus du gène est Xq27.1-q27.2. Comme c'est souvent le cas dans de telles conditions, la déficience n'est pas absolue, mais plus le taux de facteur IX est bas, plus la maladie est grave.¹

Il existe une variante appelée Leyden dans laquelle les taux de facteur IX sont inférieurs à 1 % jusqu'à la puberté où ils augmentent, pouvant atteindre 40 à 60 % de la normale.²On pense que cela est dû aux effets de la testostérone à la maturité.

Épidémiologie

L'hémophilie B a une prévalence d'environ 1 sur 30 000 naissances vivantes (environ cinq fois plus rare que l'hémophilie A). Il y a généralement des femmes porteuses et des hommes atteints.³Le niveau de référence du facteur IX est de 5 μg/mL, mais la fourchette "normale" va de la moitié au double de ce niveau.⁴

• La maladie grave survient lorsque le taux de facteur IX est inférieur à 1 % de la valeur de référence et représente environ 50 % des cas.

• La gravité modérée se situe entre 1 et 5 % et représente environ 30 % des cas.

• La maladie légère se situe à des niveaux de 6 à 30 % et représente environ 20 % des cas.

Aucune race ni aucune zone géographique n'est exemptée.

Si une femme est porteuse, il y a une chance sur deux qu'un fils soit atteint et une chance sur deux qu'une fille soit porteuse. Si un homme atteint de la maladie donne naissance à un enfant, toute fille sera porteuse et tout fils ne sera pas atteint et ne portera pas le gène. On a signalé le cas d'une fille d'un homme atteint de la maladie qui présentait un taux de facteur IX de 5 % et des hémarthroses ; on a pensé qu'il s'agissait d'une manifestation due à la lyonisation, dans laquelle l'un des chromosomes X est inactif. Il existe quelques autres cas isolés de femmes présentant la maladie.¹

Les mutations spontanées sont fréquentes dans les familles de certaines zones géographiques (par exemple, la Suède).⁵

Présentation⁴

En règle générale, le déficit en plaquettes provoque des hémorragies pétéchiales et des ecchymoses (bleus), tandis que le déficit en facteurs de coagulation produit des hématomes et des hémarthroses. Les hématomes musculaires et les hémorragies articulaires peuvent résulter de traumatismes mineurs et être très douloureux.

• Les patients atteints d'une maladie grave présentent des symptômes à vie dès la petite enfance, avec des hémorragies spontanées et de l'hémarthrose. Elles peuvent même commencer à souffrir du traumatisme de l'accouchement, surtout s'il est instrumental. L'accouchement par ventouse peut produire un énorme hématome.

• Les patients atteints d'une maladie modérée souffrent d'hémorragies à la suite de traumatismes mineurs ou d'interventions chirurgicales et parfois d'hémarthroses spontanées.

• Les patients atteints d'une maladie légère peuvent souffrir d'une hémorragie inattendue après un traumatisme ou une intervention chirurgicale, ou précipitée par l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

• Si un patient se présente avec des antécédents d'hémophilie diagnostiquée, vérifier le type et le niveau normal de facteur de coagulation.

Pour ceux qui n'ont pas été diagnostiqués, il existe un certain nombre de présentations, généralement dans la petite enfance, sauf dans les cas les plus bénins :

• Il peut y avoir un hématome marqué lors de l'accouchement, surtout après une extraction par ventouse.

• Les nourrissons peuvent saigner excessivement lors d'une prise de sang, comme pour un test de Guthrie. La circoncision peut être le signe précurseur d'un problème. La pratique juive traditionnelle consiste à la pratiquer le huitième jour après la naissance.

• Les vaccins et la perte de dents peuvent entraîner des pertes de sang inattendues.

• Le simple jeu brutal de l'enfance, qui tend à être plus marqué chez les petits garçons que chez les petites filles, peut produire des ecchymoses excessives ou des hémorragies spontanées. Dans le cas d'une maladie légère, l'hémorragie est plus susceptible de se produire lors d'un traumatisme ou d'une intervention chirurgicale.

• Les problèmes musculo-squelettiques peuvent se présenter sous forme de chaleur, de douleur, de raideur et de refus d'utiliser une articulation en raison d'un hématome musculaire ou d'une hémarthrose. Les nourrissons peuvent ne pas être en mesure de se plaindre en paroles, mais le refus d'utiliser une articulation doit être examiné.

• Il peut y avoir des maux de tête, une raideur de la nuque, des vomissements, une léthargie, une irritabilité et des syndromes de la moelle épinière. Une hémorragie intracrânienne peut survenir.

• Les saignements de l'intestin peuvent provoquer une hématémèse, un méléna, du sang rouge franc dans le rectum et des douleurs abdominales.

• Il peut y avoir une hématurie microscopique ou un saignement important dans les voies urinaires.

• D'autres caractéristiques possibles sont l'épistaxis, l'hémorragie dans la muqueuse buccale, l'hémoptysie, la dyspnée due à un hématome obstruant les voies respiratoires, les syndromes de loge et les contusions.

Signes physiques

• Il peut y avoir une chaleur ou un gonflement d'un hématome ou d'un épanchement.

• La palpation ou les mouvements passifs d'une articulation peuvent provoquer une gêne évidente.

• Les saignements dans le système nerveux central (SNC) peuvent provoquer des signes neurologiques, y compris une diminution du niveau de conscience.

• Il peut y avoir une pâleur, une dyspnée, une tachycardie et d'autres caractéristiques de l'exsanguination.

Diagnostic différentiel⁴

• Hémophilie A.

• La maladie de Von Willebrand.

• Inhibiteurs du facteur IX.

• Carence en vitamine K.

• Maladie hépatique entraînant un déficit en facteurs de coagulation.

• Troubles plaquettaires.

• Coagulation intravasculaire disséminée.

Enquêtes⁶

Il peut être nécessaire de traiter le trouble de la coagulation avant d'établir un diagnostic complet. Ce traitement ne doit pas être retardé. Bien que le traitement annule probablement la valeur des tests de coagulation effectués peu après, l'arrêt de l'hémorragie et le sauvetage de la vie du patient passent avant tout. Il est généralement possible d'effectuer une prise de sang avant le début du traitement, mais il faudra peut-être attendre pour obtenir un diagnostic précis.

• Le taux d'hémoglobine peut être normal pour un enfant de cet âge ou faible. N'oubliez pas qu'en cas d'hémorragie aiguë, il faut du temps pour que l'hémodilution se produise.

• Notez la numération des globules blancs au cas où le diagnostic serait réellement une leucémie.

• Vérifier les plaquettes.

• Le temps de prothrombine (PTT) est normal.

• Le temps de céphaline activée (TCA) est élevé, bien qu'il puisse se situer dans les limites de la normale en cas de maladie légère.

• Activité du facteur IX en pourcentage.

• Les niveaux d'inhibiteurs doivent être vérifiés à intervalles réguliers conformément aux recommandations du British Committee for Standards in Haematology (BCSH).⁷

• La thromboélastographie - une méthode d'évaluation des caractéristiques de formation des caillots - est utilisée dans certains centres pour aider à déterminer la tendance au saignement.⁸

• L'analyse de la mutation du facteur VIII doit être effectuée pour identifier la mutation génétique spécifique une fois que le diagnostic d'hémophilie congénitale a été posé. Cette analyse est réalisée dans des centres spécialisés.⁷

• L'imagerie du SNC peut s'avérer utile, en particulier en cas de signes neurologiques. En cas d'hémarthrose aiguë, la radiographie n'apporte pas grand-chose, mais après des années d'hémarthrose récurrente, on constate généralement une destruction des articulations.

• Une échographie abdominale et une endoscopie peuvent être nécessaires en cas de saignement gastro-intestinal.

Gestion⁹

Les principales préoccupations, même avec les produits recombinants, sont la possibilité de transmission d'infections et la formation d'inhibiteurs.⁷Si les patients n'ont jamais été exposés à des produits plasmatiques, le facteur IX recombinant est la solution de première intention. S'il n'est pas disponible, il est possible d'utiliser du facteur IX dérivé du plasma ou des concentrés de complexe prothrombique. Ce dernier doit être évité dans la mesure du possible, car il a été associé à un risque accru de thrombose.

Dans une situation aiguë

• Il faut s'efforcer de garantir l'hémostase. Le patient établi peut être en mesure de s'auto-administrer du concentré de facteur. Recueillir autant d'informations que possible auprès du patient, qui connaît probablement bien sa maladie.

• Si possible, prélever du sang pour des tests de coagulation avant de commencer toute thérapie, mais ne pas retarder la thérapie. Une transfusion sanguine peut s'avérer nécessaire, d'où la nécessité d'une compatibilité de groupe et d'une compatibilité croisée.

• Utiliser le facteur IX recombinant s'il est disponible (c'est le facteur de première intention). En cas d'hémorragie grave, l'objectif est de corriger le taux à 100 %, mais pour les hémorragies plus mineures, une correction à 50 % suffit. Le calcul de la dose nécessaire est basé sur le poids corporel, le niveau de base du facteur IX et le niveau souhaité à atteindre. S'il est impossible d'obtenir à temps le facteur IX recombinant adéquat, on peut toujours utiliser du plasma frais congelé et du cryoprécipité.

• Une nouvelle dose doit être administrée 24 heures après la première et correspond à la moitié de la dose initiale calculée. Les hémorragies mineures nécessitent entre une et trois doses de facteur IX. Les hémorragies majeures nécessitent de nombreuses doses et une surveillance continue de l'activité du facteur IX, l'objectif étant de maintenir un niveau d'activité minimal d'au moins 50 %. Des perfusions continues de facteur IX peuvent être nécessaires.

• L'hématome et l'hémarthrose peuvent être très douloureux et nécessitent des médicaments analgésiques. La meilleure voie d'administration est la voie orale, mais les AINS ne doivent pas être utilisés par crainte d'une hémorragie gastro-intestinale.¹⁰ Des opiacés peuvent être nécessaires et, s'ils sont administrés par voie parentérale, ils doivent l'être par voie intraveineuse (IV) ou éventuellement par voie sous-cutanée (SC), mais pas par voie intramusculaire (IM). L 'injection IM produira un hématome important et douloureux.

• La muqueuse buccale étant riche en activité fibrinolytique native, une thérapie antifibrinolytique est utilisée en plus du remplacement du facteur IX pour les hémorragies de la muqueuse buccale et la prophylaxie - par exemple, l'acide tranexamique.

À l'état chronique

• Information et consentement du patient/soignant, avec des conseils sur les avantages et les inconvénients des concentrés de facteur.

• Tous les patients doivent se voir proposer une vaccination contre l'hépatite A et l'hépatite B - administrée par voie sous-cutanée et non par voie intramusculaire (il peut être nécessaire de la proposer également aux soignants susceptibles de s'injecter des produits sanguins).

• Les patients doivent porter un bracelet d'identification d'urgence médicale ou similaire indiquant la maladie, le taux normal de facteur IX et toute autre information importante.

Considérations chirurgicales

• Toute décision de procéder à une intervention chirurgicale doit être multidisciplinaire et le processus de décision doit être facilité par l'évaluation des risques et des avantages pour le patient.

• L'acide tranexamique inhibe la fibrinolyse sans augmenter le risque de thrombose chez les personnes en bonne santé qui subissent une chirurgie cardiaque ou orthopédique et pourrait donc être un complément utile.

• La transplantation hépatique a été réalisée avec succès en utilisant du facteur IX de haute pureté pour contrôler les saignements péri-opératoires.¹¹

Prophylaxie⁴

L'utilisation prophylactique de la thérapie par le facteur IX présente à la fois des risques et des avantages par rapport à la simple prise en charge des urgences. L'augmentation prophylactique intermittente des taux de facteur IX a un effet bénéfique sur la prévention de la formation d'hématomes et d'hémarthroses. La fréquence d'administration et la dose à administrer relèvent d'une décision individuelle entre l'hématologue et le patient.

Le risque de transmission du VIH et des hépatites B et C par les produits recombinants est pratiquement éliminé.⁴Toutefois, les prions et les virus non encapsulés suscitent encore des inquiétudes.¹²

Le principal inconvénient de l'administration prophylactique régulière de facteur IX est le risque d'apparition d'inhibiteurs. Ceux-ci résultent de réactions immunitaires, la substance introduite pouvant se présenter au système immunitaire comme n'étant pas elle-même. Ces inhibiteurs posent moins de problèmes que dans le cas de l'hémophilie A et surviennent dans environ 1 à 3 % des cas graves après 11 jours d'exposition (avec une large fourchette de 2 à 180 jours).⁹ Dans l'hémophilie B, l'apparition d'inhibiteurs est associée à une anaphylaxie lors de l'exposition à n'importe quel produit à base de facteur IX (chez la moitié des patients). La première exposition doit donc avoir lieu dans un centre spécialisé.⁹ Contrairement à l'hémophilie A, l'induction de tolérance immunitaire a un faible taux de réponse (25 %) et il y a un risque de syndrome néphrotique.⁷

Le mode de vie doit être adapté à la maladie. Les sports de contact doivent être évités, de même que les sports et les loisirs qui présentent un risque important de traumatisme. Les travaux manuels doivent être évités.

Complications¹³

L'hémorragie peut causer de nombreux problèmes, y compris des déficits neurologiques ; cependant, une constatation très courante est que l'hémorragie récurrente dans les articulations conduit à la destruction de l'articulation. Les articulations sont douloureuses et l'amplitude des mouvements est limitée. Toute personne ayant prélevé du sang sur un patient atteint d'hémophilie A ou B aura probablement remarqué que le patient est incapable d'étendre complètement le coude.

Avant l'avènement du facteur IX recombinant, les patients recevaient un concentré de facteur IX dérivé du plasma de nombreux donneurs. Avant 1985, il existait un risque important que ce produit soit contaminé par l'hépatite B ou C ou par le VIH. Le risque était encore plus grand pour les patients atteints d'hémophilie A, en partie parce qu'il s'agit généralement d'une maladie plus grave et que le traitement est donc probablement plus fréquent, et aussi parce qu'il fallait encore plus de donneurs pour chaque traitement. En raison des pénuries, une grande partie du produit a été importée des États-Unis, où l'incidence de ces maladies est beaucoup plus élevée et où le recours à des donneurs rémunérés tend à produire un type de donneur différent en termes de mode de vie. Une étude publiée en 1998 a révélé la présence d'anticorps anti-VIH chez 41 % des patients atteints d'hémophilie A et 6 % de ceux atteints d'hémophilie B. Pour les patients les plus gravement atteints, les chiffres étaient respectivement de 59 % et 11 %.¹⁴ En 1985, un processus d'inactivation virale a rendu le produit beaucoup plus sûr, mais l'avènement du facteur IX recombinant "génétiquement modifié" a fait une grande différence. Sans lui, nous pourrions encore nous inquiéter de la transmission d'autres agents tels que la nouvelle variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob.¹⁵

De nombreuses personnes atteintes d'hémophilie, y compris d'hémophilie B, sont infectées à la fois par le virus de l'hépatite C (VHC) et le VIH, et ces deux virus combinés entraînent un pronostic plus défavorable.¹⁶Les maladies du foie et le carcinome hépatocellulaire continuent de provoquer un nombre important de décès.¹⁷Cependant, les personnes hémophiles qui ne sont pas infectées par le VIH semblent avoir un taux de mortalité par cancer inférieur à celui de la population générale, un phénomène qui nécessite des recherches plus approfondies.¹⁸

Pronostic

L'espérance et la qualité de vie des patients hémophiles se sont considérablement améliorées au cours des dernières années, principalement grâce aux nouvelles options thérapeutiques et à la prise de conscience du risque d'infection par le VHC et le VIH. Toutefois, de nouveaux problèmes apparaissent en ce qui concerne les maladies liées à l'âge telles que le diabète, l'hypertension, le cancer et les infections virales chroniques. Les maladies rénales constituent un défi particulier, notamment dans le domaine de la dialyse et de la transplantation rénale.¹⁹

La prévention

Si l'on sait qu'une femme enceinte est porteuse de la maladie, il serait alors possible de procéder à un avortement sélectif de tout fœtus masculin qu'elle pourrait porter. Cette solution soulève deux objections d'ordre éthique. La première est que 50 % des fœtus avortés seraient normaux. L'autre est que l'avortement pour une maladie associée à un mode de vie relativement normal, avec une certaine restriction des activités "brutales" et une espérance de vie de 60 ans ou plus, n'est pas conforme à l'éthique. Les choix en matière de procréation pour les familles touchées sont complexes. Il y a la question de la transmission du gène par la mère ou le père et la possibilité de transmission du VIH si l'homme a été infecté.²⁰Une enquête menée aux Pays-Bas (qui ont une attitude plus libérale que le Royaume-Uni en matière d'interruption de grossesse) a révélé que 18 femmes sur 26 ayant reçu un diagnostic prénatal d'hémophilie fœtale ont opté pour l'interruption de grossesse.²¹

De nouveaux tests génétiques sont en cours de développement et pourraient faciliter la détection du statut de porteur chez les femmes ainsi que le diagnostic prénatal.²² La mesure du niveau d'activité du facteur plasmatique et les informations provenant du génotypage sont utiles pour informer les femmes porteuses des options concernant l'avenir de leur grossesse.²³

Pour l'avenir, il pourrait s'agir d'une excellente maladie pour l'utilisation de la thérapie génique.²⁴

Perspective historique

La maladie a été reconnue pour la première fois comme différente de l'hémophilie (aujourd'hui appelée hémophilie A) par Aggler et al en 1952.²⁵Cependant, l'article classique sur le sujet a été publié à la fin de cette année-là.²⁶ Le nom du patient était Stephen Christmas. Le 25 décembre est le jour de Noël, le 26 décembre est la fête d'Étienne et l'article est paru dans l'édition de Noël du BMJ le 27 décembre 1952. C'est pourquoi l'hémophilie B est parfois appelée "maladie de Noël".

La variation de Leyden qui s'améliore à la puberté a été décrite en 1970.²⁷ La découverte, au début des années 1980, que de nombreux hémophiles de type A et, dans une moindre mesure, de type B, étaient infectés par les virus de l'hépatite et le VIH a été désastreuse. Cependant, sans le traitement, ils seraient morts.

Le facteur VIII et le facteur IX recombinants ont fait une énorme différence. Ils sont coûteux, mais le coût du traitement et de la prophylaxie doit être mis en balance avec les dépenses liées au traitement des complications, au soutien social et aux mesures visant à améliorer la qualité de vie. Ces questions ne peuvent être abordées que par des analyses coûts-bénéfices à long terme.²⁸