Cholestase

Qu'est-ce que la cholestase ?¹

La bile est une sécrétion principale des hépatocytes. Elle est produite en continu, mais entre les repas, elle est stockée dans la vésicule biliaire. Environ 0,5 litre de bile pénètre dans le duodénum chaque jour.

La cholestase est définie comme : "SStagnation, ou réduction marquée, de la sécrétion et du flux de bile. La cholestase peut être due à une altération fonctionnelle des hépatocytes dans la sécrétion de la bile et/ou à une obstruction à n'importe quel niveau de la voie excrétrice de la bile, depuis les cellules du parenchyme hépatique au niveau de la membrane basolatérale (sinusoidale) de l'hépatocyte jusqu'à l'ampoule de Vater dans le duodénum."²

Il existe plusieurs séquelles cliniquement importantes qui contribuent à la présentation clinique :

• Rétention de la bilirubine conjuguée et son reflux dans le sérum.

• Augmentation de la concentration sérique de bilirubine non conjuguée.

• Augmentation des sels biliaires.

Les conditions à l'origine de la cholestase se répartissent généralement en deux catégories :

• Celles où il y a une obstruction mécanique dans le système de canaux - cholestase obstructive ou extra-hépatique.³

• Celles où il y a des troubles de la formation de la bile - cholestase hépatocellulaire ou intra-hépatique.⁴

Le terme jaunisse obstructive est généralement utilisé pour décrire une cholestase extra-hépatique. Consultez la liste des maladies associées pour connaître les conditions à l'origine de la cholestase et suivez les liens pour en savoir plus à leur sujet.

See the separate Ictère article.

• Cela concerne généralement l'épidémiologie des affections sous-jacentes. La cholestase extra-hépatique représente 70 % de tous les cas de cholestase.

• Men and women are equally affected by cholestasis. Cholestase obstétricale, atrésie biliaire et la cholestase médicamenteuse est plus fréquemment observée chez les femmes.⁶

• Les nouveau-nés et les nourrissons sont plus vulnérables et plus susceptibles de développer une cholestase en raison de l'immaturité du foie.

Histoire

Lorsqu'il s'agit de patients pouvant présenter une cholestase, renseignez-vous sur ce qui suit :⁵

• Jaunisse - survient en raison d'une augmentation de la bilirubine conjuguée dans le sérum.⁷ Ask about duration if known.

• Selles pâles et urine foncée - les selles pâles se produisent lorsque la bilirubine n'atteint pas le tractus gastro-intestinal, et l'urine foncée résulte du reflux de bilirubine conjuguée dans le sang, qui est excrété dans l'urine. Ces deux signes suggèrent une cholestase.

• Douleur abdominale.

• Fièvre - suggère une infection ou une cholécystite.

• Prurit - se manifeste par des marques de grattage (excoriations). Il s'agit d'une caractéristique courante mais non universelle (allant de l'absence à une invalidité sévère), dont la physiopathologie exacte n'est pas clairement comprise.⁸ There may be secondary skin infections if scratching is severe and, in children, there may be associated poor sleep, attention deficits, poor school performance and a form of hyperkinesis that may have importance regarding energy balance.
  NB: la capacité de se gratter est quelque chose qui se développe au cours des 14 premiers mois de vie et donc le très jeune bébé peut très bien ressentir la prurit de la cholestase mais être incapable d'y faire quoi que ce soit. Ces enfants finissent invariablement par se gratter à mesure que leurs capacités se développent, à partir d'environ 6 ou 7 mois. En attendant, le bébé peut être misérable, irritable et peu sociable.

• Enfants - peuvent présenter ce qui précède, mais aussi un retard de croissance (en raison de malabsorption, anorexie, mauvaise utilisation des nutriments), des signes de troubles hormonaux et des lésions tissulaires secondaires.

• Medication and travel - take a full travel and drug history, including the use of herbal remedies and over-the-counter preparations.

Examen⁵

Recherchez ce qui suit :

• Clubbing.

• Jaunisse - la jaunisse cutanée est généralement observée à des concentrations sériques d'environ 85,5 μmol/L, mais l'ictère scléral peut être visible à des concentrations aussi faibles que 34,2 μmol/L.

• Fièvre - suggère une infection ou une cholécystite.

• Douleur abdominale - en particulier dans le quadrant supérieur droit (QSD).

• Hépatomégalie - si c'est le cas, estimez la taille, la régularité et la présence de sensibilité.

• Splénomégalie - cela suggère le développement d'une hypertension portale.

• Vésicule biliaire palpable ou sensible au toucher.

• Hypercholestérolémie.¹ This is a feature in some types of cholestasis. Unless there is long-standing disease or previous cardiovascular disease, there may not be any clinical manifestations of this (particularly in children). Alternatively, xanthomas may be found - look particularly in the palmar creases, below the breast, on the neck and, in the young child, in the nappy area.

At this stage if the patient is acutely unwell (eg, superimposed infections, dehydration and/or lésion rénale aiguë) alors envisagez une orientation vers l'hôpital immédiatement pour une admission et une prise en charge supplémentaire. Si le patient n'est pas gravement malade, il est approprié d'organiser des investigations et une orientation vers les hépatologues en consultation externe.

The history and examination may give some clues as to the likelihood of cholestasis but this can only be confirmed on the basis of LFTs - these will classically show an elevated serum bilirubin in proportion to the duration of the cholestasis, markedly raised serum alkaline phosphatase to >3 times its normal upper limit and raised gamma-glutamyltransferase (gamma-GT), compared with the transaminases.

Cependant, il est important de noter que les taux de formation et de flux de la bile ne peuvent pas réellement être mesurés. Par conséquent, les investigations se concentrent sur l'évaluation des concentrations sériques de substances libérées dans la bile et l'imagerie des structures impliquées dans la sécrétion de la bile.

Tests de laboratoire et de la fonction hépatique

Les concentrations sériques de bilirubine conjuguée et de sels biliaires sont les paramètres les plus couramment mesurés. Comme ceux-ci sont retenus à différents degrés dans divers troubles cholestatiques, leurs niveaux relatifs contribuent en partie au diagnostic de la cholestase. La bilirubine sérique aidera à suivre l'évolution. D'autres constatations incluront généralement :

• Une phosphatase alcaline élevée et une gamma-GT dans pratiquement toutes les maladies obstructives et de nombreuses maladies hépatocellulaires. Les transaminases sériques seront également augmentées en cas de cholestase obstructive et, dans une moindre mesure, de maladie hépatocellulaire.

• Une augmentation de la transaminase aspartate (AST) et de l'alanine aminotransférase (ALT) suggère une image plus hépatocellulaire.

• L'albumine sérique et la globuline changeront peu pendant la phase aiguë, mais l'albumine diminuera et la globuline augmentera dans les maladies chroniques.

• L'hyperlipidémie sera également observée dans certains types de cholestase où la capacité à décomposer et à excréter le cholestérol est altérée. Il s'agit d'une image d'hypercholestérolémie avec un lipoprotéine de haute densité normale ou faible.

• ÉU et créatinine - une insuffisance rénale aiguë peut être présente.

• Un bilan d'hématologie peut révéler une anémie (en cas de malignité) et une augmentation du nombre de globules blancs (infection - par exemple, cholangite ascendante). La cholestase entraîne des cellules de forme anormale et il peut y avoir une carence en vitamine K. La réticulocytose indique une jaunisse préhépatique et il est utile de vérifier le temps de prothrombine.

Les investigations supplémentaires peuvent inclure ce qui suit (certaines demandées par les spécialistes) :

• Autres analyses de sang - par exemple, dépistage des auto-anticorps, dépistage de l'hépatite, hémocultures.

• Cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (ERCP - no dilated ducts seen on ultrasound scan) and percutaneous transhepatic cholangiography (PTC - dilated ducts seen on ultrasound scan) will provide insight into the cause of the obstruction.

• Cholangiopancréatographie par résonance magnétique (CPRM) - il s'agit d'une investigation non invasive qui fournira des informations sur les systèmes hépatobiliaire et pancréatique.

• la tomodensitométrie (CT) may provide some useful information and can complement ultrasonography, particularly in obese individuals where the latter may be challenging.

• Biopsie hépatique is the single most useful test but it carries risks and many diagnoses can be made before a biopsy is considered.

• Lorsque des tumeurs sont détectées, une radiographie thoracique ± une tomodensitométrie sera nécessaire pour rechercher des signes de propagation ou du foyer primaire.

Imagerie initiale

Les examens d'imagerie initiaux doivent inclure une échographie pour identifier une maladie hépatique obstructive ; en fonction du résultat, d'autres investigations peuvent être appropriées.

Notez que les patients en état critique - par exemple, jaunisse, douleur abdominale et fièvre - peuvent subir une radiographie abdominale, à la recherche d'aérobilia ou d'iléus localisé.

Si les analyses de sang confirment une cholestase, celles-ci doivent être examinées en même temps que les symptômes présentés, afin de déterminer un diagnostic différentiel, qui pourrait inclure ce qui suit.

En général, le diagnostic différentiel de la cholestase chez les nouveau-nés et les nourrissons est beaucoup plus large que chez les enfants plus âgés et les adultes, car le foie immature est relativement sensible aux lésions et sa réponse est plus limitée. Par exemple, chez les nourrissons, la cholestase peut résulter d'une septicémie à Gram négatif, d'une insuffisance cardiaque, d'une maladie métabolique ou d'une exposition à des substances peu toxiques. Il est donc prudent de rechercher une cause au-delà du foie chez ces patients.

Cholestase obstructive³

This is usually as a result of a physical obstruction; the most common causes are les calculs biliaires et carcinome de la tête du pancréas. However, paucity of the ducts (eg, very small bile ducts such as in Alagille's syndrome - an autosomal dominant disorder associated with abnormalities of the liver, heart, skeleton, eye, and kidneys and a characteristic facial appearance) may lead to a functional obstruction.⁹ Causes of cholestasis can be subdivided into:

• Obstruction de la lumière du canal biliaire, comme les calculs biliaires, parasitaire (par exemple, la maladie hydatique ou les vers ronds) ou iatrogène (par exemple, après cholangiographie).

• Obstruction dans la paroi du canal biliaire - cholangite sclérosante, autres types de cholangite (par exemple, cholangite infectieuse ou associée à l'histiocytose à cellules de Langerhans), cholangiocarcinome, sténose traumatique et sténose congénitale (par exemple, atresie biliaire, kystes du cholédoque).

• Obstruction outside the bile duct, pressing into it, such as carcinome de la tête du pancréas or of the ampulla of Vater, pancréatite, porta hepatis tumours and chronic ulcération duodénale.

Cholestase hépatocellulaire

The most common causes are cirrhose and drug reactions (eg, phenothiazines, chlorpromazine, erythromycin, gold salts, anabolic steroids) but other causes include:

• Cholangite sclérosante.

• Hépatite virale ou alcoolique.

• Septicémie.

• cirrhose biliaire primitive.

• Carence en alpha-1-antitrypsine.

• Erreurs innées de la synthèse des acides biliaires.

• Cholestase associée à la nutrition parentérale totale (NPT).¹⁰

• There are more uncommon causes of hepatocellular cholestasis, including Syndrome de Dubin-Johnson, la drépanocytose¹¹ , benign recurrent intrahepatic cholestasis, Hodgkin's disease: mechanism unknown, inspissated bile in la fibrose kystique, erythropoietic protoporphyria - may cause precipitation of protoporphyrins in canalicular ducts, progressive familial intrahepatic cholestasis and Caroli's disease. Benign cholestase hépatique intra-hépatique de la grossesse⁴ falls into this category.

Jaunisse non due à une cholestase

• Hyperbilirubinémie non conjuguée.

• Syndrome de Dubin-Johnson.

• Syndrome de Rotor.

• Caroténémie.

Urine foncée non due à la bilirubinurie

• Hématurie.

• Ingestion de médicaments.

• Déshydratation.

Prurit non dû à la cholestase

De nombreuses causes, y compris (mais sans s'y limiter) :

• Maladie atopique.

• Ingestion de médicaments.

• Trouble du comportement.

La réanimation et la stabilisation du patient gravement malade doivent être la priorité absolue si cela est pertinent.

Following this, management depends on the underlying problem. Cholestasis en soi is not responsive to medical treatment.⁵ The underlying cause has to be sought and addressed. Similarly, it is worth noting that some of the secondary effects of cholestasis that would usually be managed successfully with conventional treatment are not responsive and only resolve with treatment of the underlying cause of cholestasis. This includes:

• La pruritique de la cholestase, qui n'est pas médiée par l'histamine et donc les antihistaminiques seront inefficaces. Les recommandations de l'Association Européenne pour l'Étude du Foie (EASL) suggèrent ce qui suit :¹²

  • Sequestrants biliaires.

  • Rifampicine.

  • Les antagonistes opiacés oraux (naltrexone et nalméfène) sont utilisés en troisième ligne de traitement car ils peuvent réduire la sensation de démangeaison.

  • Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (par exemple, la sertraline) et la gabapentine sont utilisés de manière empirique dans la prise en charge des démangeaisons cholestatiques, généralement chez les patients dont la prurit ne répond pas aux autres traitements.

• Le tableau de type asthmatique qui apparaît parfois chez ces patients.

• Hypercholestérolémie - dietary measures will do little positive and may be counterproductive, particularly in children where cholestasis may give rise to secondary malnutrition. These patients have complex dietary needs, especially where the disease is long-standing and particularly in the paediatric population. Whilst the fat intake needs to be reduced, the protein and calorie intake needs to be maintained. There may also be problems in the assimilation of fat-soluble vitamins (A, D, E, K). It is advisable to involve a dietician at an early stage.

• L'ostéopénie doit être exclue chez les patients atteints de cholestase chronique (voir 'Complications', ci-dessous).¹³ If this is present, bisphosphonates are the drugs of choice.

• En 2022, l'Institut national pour l'excellence en santé et en soins (NICE) a recommandé l'utilisation de l'odevixibat comme option pour traiter la cholestase intra-hépatique familiale progressive (PFIC) chez les personnes âgées de 6 mois ou plus.¹⁴

• La rétention de sels biliaires entraîne des lésions des membranes cellulaires dans tout le corps, mais les hépatocytes sont les plus touchés (et par conséquent, le problème s'aggrave). Ainsi, la cholestase peut entraîner des affections hépatiques secondaires telles que la fibrose hépatique.

• Une complication périphérique bien décrite de la cholestase chronique est la maladie osseuse métabolique (ostéopénie, ostéoporose et parfois ostéomalacie) - parfois appelée ostéodystrophie hépatique.¹³

• Les tendances hémorragiques - en particulier les saignements de nez (qui peuvent être mortels) - concernent le groupe de patients pédiatriques.¹⁵

• Les personnes atteintes de cholestase chronique peuvent développer une respiration sifflante de type asthmatique qui ne répond pas au traitement conventionnel de l'asthme et qui disparaît avec le traitement de la cholestase.¹⁶

• Il peut y avoir des complications liées aux procédures d'investigation (par exemple, cholangite après une cholangiopancréatographie endoscopique rétrograde, saignements après une biopsie).