Cholestase

Qu'est-ce que la cholestase ?¹

La bile est une sécrétion principale des hépatocytes. Elle est produite en continu, mais entre les repas, elle est stockée dans la vésicule biliaire. Environ 0,5 litre de bile pénètre dans le duodénum chaque jour.

La cholestase est définie comme : "SStagnation, ou réduction marquée, de la sécrétion et du flux de bile. La cholestase peut être due à une altération fonctionnelle des hépatocytes dans la sécrétion de la bile et/ou à une obstruction à n'importe quel niveau de la voie excrétrice de la bile, depuis les cellules du parenchyme hépatique au niveau de la membrane basolatérale (sinusoidale) de l'hépatocyte jusqu'à l'ampoule de Vater dans le duodénum."²

Il existe plusieurs séquelles cliniquement importantes qui contribuent à la présentation clinique :

• Rétention de la bilirubine conjuguée et son reflux dans le sérum.

• Augmentation de la concentration sérique de bilirubine non conjuguée.

• Augmentation des sels biliaires.

Les conditions à l'origine de la cholestase se répartissent généralement en deux catégories :

• Celles où il y a une obstruction mécanique dans le système de canaux - cholestase obstructive ou extra-hépatique.³

• Celles où il y a des troubles de la formation de la bile - cholestase hépatocellulaire ou intra-hépatique.⁴

Le terme jaunisse obstructive est généralement utilisé pour décrire une cholestase extra-hépatique. Consultez la liste des maladies associées pour connaître les conditions à l'origine de la cholestase et suivez les liens pour en savoir plus à leur sujet.

Voir l'article séparé Ictère article.

• Cela concerne généralement l'épidémiologie des affections sous-jacentes. La cholestase extra-hépatique représente 70 % de tous les cas de cholestase.

• Les hommes et les femmes sont également touchés par la cholestase. Cholestase obstétricale, Atresie biliaire et la cholestase médicamenteuse est plus fréquemment observée chez les femmes.⁶

• Les nouveau-nés et les nourrissons sont plus vulnérables et plus susceptibles de développer une cholestase en raison de l'immaturité du foie.

Histoire

Lorsqu'il s'agit de patients pouvant présenter une cholestase, renseignez-vous sur ce qui suit :⁵

• Jaunisse - survient en raison d'une augmentation de la bilirubine conjuguée dans le sérum.⁷ Demandez la durée si elle est connue.

• Selles pâles et urine foncée - les selles pâles se produisent lorsque la bilirubine n'atteint pas le tractus gastro-intestinal, et l'urine foncée résulte du reflux de bilirubine conjuguée dans le sang, qui est excrété dans l'urine. Ces deux signes suggèrent une cholestase.

• Douleur abdominale.

• Fièvre - suggère une infection ou une cholécystite.

• Prurit - se manifeste par des marques de grattage (excoriations). Il s'agit d'une caractéristique courante mais non universelle (allant de l'absence à une invalidité sévère), dont la physiopathologie exacte n'est pas clairement comprise.⁸ Il peut y avoir des infections secondaires de la peau si le grattage est sévère et, chez les enfants, cela peut être associé à un sommeil perturbé, des troubles de l'attention, de mauvaises performances scolaires et une forme d'hyperkinésie pouvant avoir une importance concernant l'équilibre énergétique.
  NB: la capacité de se gratter est quelque chose qui se développe au cours des 14 premiers mois de vie et donc le très jeune bébé peut très bien ressentir la prurit de la cholestase mais être incapable d'y faire quoi que ce soit. Ces enfants finissent invariablement par se gratter à mesure que leurs capacités se développent, à partir d'environ 6 ou 7 mois. En attendant, le bébé peut être misérable, irritable et peu sociable.

• Enfants - peuvent présenter ce qui précède, mais aussi un retard de croissance (en raison de malabsorption, anorexie, mauvaise utilisation des nutriments), des signes de troubles hormonaux et des lésions tissulaires secondaires.

• Médicaments et voyage - recueillir un historique complet de voyage et de médicaments, y compris l'utilisation de remèdes à base de plantes et de préparations en vente libre.

Examen⁵

Recherchez ce qui suit :

• Clubbing.

• Jaunisse - la jaunisse cutanée est généralement observée à des concentrations sériques d'environ 85,5 μmol/L, mais l'ictère scléral peut être visible à des concentrations aussi faibles que 34,2 μmol/L.

• Fièvre - suggère une infection ou une cholécystite.

• Douleur abdominale - en particulier dans le quadrant supérieur droit (QSD).

• Hépatomégalie - si c'est le cas, estimez la taille, la régularité et la présence de sensibilité.

• Splénomégalie - cela suggère le développement d'une hypertension portale.

• Vésicule biliaire palpable ou sensible au toucher.

• Hypercholestérolémie.¹ C'est une caractéristique de certains types de cholestase. Sauf en cas de maladie de longue durée ou de maladie cardiovasculaire antérieure, il peut ne pas y avoir de manifestations cliniques (notamment chez l'enfant). Alternativement, des xanthomes peuvent être détectés - regardez particulièrement dans les plis palmaires, sous la poitrine, sur le cou et, chez le jeune enfant, dans la zone de la couche.

À ce stade, si le patient est gravement malade (par exemple, infections superposées, déshydratation et/ou lésion rénale aiguë) alors envisagez une orientation vers l'hôpital immédiatement pour une admission et une prise en charge supplémentaire. Si le patient n'est pas gravement malade, il est approprié d'organiser des investigations et une orientation vers les hépatologues en consultation externe.

L'histoire et l'examen peuvent donner quelques indices sur la probabilité de cholestase, mais cela ne peut être confirmé que sur la base des tests hépatiques - ceux-ci montreront classiquement une bilirubine sérique élevée en proportion de la durée de la cholestase, une phosphatase alcaline sérique nettement augmentée à plus de 3 fois sa limite supérieure normale et une gamma-glutamyltransférase (gamma-GT) élevée, par rapport aux transaminases.

Cependant, il est important de noter que les taux de formation et de flux de la bile ne peuvent pas réellement être mesurés. Par conséquent, les investigations se concentrent sur l'évaluation des concentrations sériques de substances libérées dans la bile et l'imagerie des structures impliquées dans la sécrétion de la bile.

Tests de laboratoire et de la fonction hépatique

Les concentrations sériques de bilirubine conjuguée et de sels biliaires sont les paramètres les plus couramment mesurés. Comme ceux-ci sont retenus à différents degrés dans divers troubles cholestatiques, leurs niveaux relatifs contribuent en partie au diagnostic de la cholestase. La bilirubine sérique aidera à suivre l'évolution. D'autres constatations incluront généralement :

• Une phosphatase alcaline élevée et une gamma-GT dans pratiquement toutes les maladies obstructives et de nombreuses maladies hépatocellulaires. Les transaminases sériques seront également augmentées en cas de cholestase obstructive et, dans une moindre mesure, de maladie hépatocellulaire.

• Une augmentation de la transaminase aspartate (AST) et de l'alanine aminotransférase (ALT) suggère une image plus hépatocellulaire.

• L'albumine sérique et la globuline changeront peu pendant la phase aiguë, mais l'albumine diminuera et la globuline augmentera dans les maladies chroniques.

• L'hyperlipidémie sera également observée dans certains types de cholestase où la capacité à décomposer et à excréter le cholestérol est altérée. Il s'agit d'une image d'hypercholestérolémie avec un lipoprotéine de haute densité normale ou faible.

• ÉU et créatinine - une insuffisance rénale aiguë peut être présente.

• Un bilan d'hématologie peut révéler une anémie (en cas de malignité) et une augmentation du nombre de globules blancs (infection - par exemple, cholangite ascendante). La cholestase entraîne des cellules de forme anormale et il peut y avoir une carence en vitamine K. La réticulocytose indique une jaunisse préhépatique et il est utile de vérifier le temps de prothrombine.

Les investigations supplémentaires peuvent inclure ce qui suit (certaines demandées par les spécialistes) :

• Autres analyses de sang - par exemple, dépistage des auto-anticorps, dépistage de l'hépatite, hémocultures.

• Cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE - aucun conduit dilaté visible à l'échographie) et cholangiographie transhépatique percutanée (CTP - conduits dilatés visibles à l'échographie) permettront de mieux comprendre la cause de l'obstruction.

• Cholangiopancréatographie par résonance magnétique (CPRM) - il s'agit d'une investigation non invasive qui fournira des informations sur les systèmes hépatobiliaire et pancréatique.

• la tomodensitométrie (CT) peut fournir des informations utiles et compléter l'échographie, en particulier chez les personnes obèses où cette dernière peut être difficile.

• Biopsie hépatique est le test le plus utile, mais il comporte des risques et de nombreux diagnostics peuvent être établis avant qu'une biopsie ne soit envisagée.

• Lorsque des tumeurs sont détectées, une radiographie thoracique ± une tomodensitométrie sera nécessaire pour rechercher des signes de propagation ou du foyer primaire.

Imagerie initiale

Les examens d'imagerie initiaux doivent inclure une échographie pour identifier une maladie hépatique obstructive ; en fonction du résultat, d'autres investigations peuvent être appropriées.

Notez que les patients en état critique - par exemple, jaunisse, douleur abdominale et fièvre - peuvent subir une radiographie abdominale, à la recherche d'aérobilia ou d'iléus localisé.

Si les analyses de sang confirment une cholestase, celles-ci doivent être examinées en même temps que les symptômes présentés, afin de déterminer un diagnostic différentiel, qui pourrait inclure ce qui suit.

En général, le diagnostic différentiel de la cholestase chez les nouveau-nés et les nourrissons est beaucoup plus large que chez les enfants plus âgés et les adultes, car le foie immature est relativement sensible aux lésions et sa réponse est plus limitée. Par exemple, chez les nourrissons, la cholestase peut résulter d'une septicémie à Gram négatif, d'une insuffisance cardiaque, d'une maladie métabolique ou d'une exposition à des substances peu toxiques. Il est donc prudent de rechercher une cause au-delà du foie chez ces patients.

Cholestase obstructive³

Cela résulte généralement d'une obstruction physique ; les causes les plus courantes sont les calculs biliaires et carcinome de la tête du pancréas. Cependant, la rareté des conduits (par exemple, des petits conduits biliaires comme dans le syndrome d'Alagille - un trouble autosomique dominant associé à des anomalies du foie, du cœur, du squelette, de l'œil et des reins, ainsi qu'à une apparence faciale caractéristique) peut entraîner une obstruction fonctionnelle.⁹ Les causes de la cholestase peuvent être subdivisées en :

• Obstruction de la lumière du canal biliaire, comme calculs biliaires, parasitaire (par exemple, la maladie hydatique ou les vers ronds) ou iatrogène (par exemple, après cholangiographie).

• Obstruction dans la paroi du canal biliaire - cholangite sclérosante, autres types de cholangite (par exemple, cholangite infectieuse ou associée à l'histiocytose à cellules de Langerhans), cholangiocarcinome, sténose traumatique et sténose congénitale (par exemple, atresie biliaire, kystes du cholédoque).

• Obstruction à l'extérieur du canal biliaire, le pressant, comme carcinome de la tête du pancréas ou de l'ampoule de Vater, pancréatite, tumeurs du porta hépatique et chronique ulcération duodénale.

Cholestase hépatocellulaire

Les causes les plus courantes sont cirrhose et réactions médicamenteuses (par exemple, phénothiazines, chlorpromazine, érythromycine, sels d'or, stéroïdes anabolisants) mais d'autres causes incluent :

• Cholangite sclérosante.

• Hépatite virale ou alcoolique.

• Septicémie.

• cirrhose biliaire primitive.

• Carence en alpha-1-antitrypsine.

• Erreurs innées de la synthèse des acides biliaires.

• Cholestase associée à la nutrition parentérale totale (NPT).¹⁰

• Il existe des causes moins courantes de cholestase hépatocellulaire, notamment Syndrome de Dubin-Johnson, la drépanocytose¹¹ , cholestase intra-hépatique récidivante bénigne, maladie de Hodgkin : mécanisme inconnu, bile épaissie dans la fibrose kystique, protoporphyrie erythropoïétique - peut provoquer la précipitation de protoporphyrines dans les canaux canaliculaires, la cholestase intra-hépatique familiale progressive et la maladie de Caroli. Bénin cholestase hépatique intra-hépatique de la grossesse⁴ tombe dans cette catégorie.

Jaunisse non due à une cholestase

• Hyperbilirubinémie non conjuguée.

• Syndrome de Dubin-Johnson.

• Syndrome de Rotor.

• Caroténémie.

Urine foncée non due à la bilirubinurie

• Hématurie.

• Ingestion de médicaments.

• Déshydratation.

Prurit non dû à la cholestase

De nombreuses causes, y compris (mais sans s'y limiter) :

• Maladie atopique.

• Ingestion de médicaments.

• Trouble du comportement.

La réanimation et la stabilisation du patient gravement malade doivent être la priorité absolue si cela est pertinent.

Suite à cela, la prise en charge dépend du problème sous-jacent. Cholestase en soi ne répond pas au traitement médical.⁵ La cause sous-jacente doit être recherchée et traitée. De même, il est important de noter que certains des effets secondaires de la cholestase qui seraient généralement gérés avec succès par un traitement conventionnel ne répondent pas au traitement et ne se résolvent qu'avec le traitement de la cause sous-jacente de la cholestase. Cela inclut :

• La pruritique de la cholestase, qui n'est pas médiée par l'histamine et donc les antihistaminiques seront inefficaces. Les recommandations de l'Association Européenne pour l'Étude du Foie (EASL) suggèrent ce qui suit :¹²

  • Sequestrants biliaires.

  • Rifampicine.

  • Les antagonistes opiacés oraux (naltrexone et nalméfène) sont utilisés en troisième ligne de traitement car ils peuvent réduire la sensation de démangeaison.

  • Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (par exemple, la sertraline) et la gabapentine sont utilisés de manière empirique dans la prise en charge des démangeaisons cholestatiques, généralement chez les patients dont la prurit ne répond pas aux autres traitements.

• Le tableau de type asthmatique qui apparaît parfois chez ces patients.

• Hypercholestérolémie - Les mesures diététiques auront peu d'effet positif et pourraient être contre-productives, en particulier chez les enfants où la cholestase peut entraîner une malnutrition secondaire. Ces patients ont des besoins alimentaires complexes, surtout lorsque la maladie est de longue durée et particulièrement chez la population pédiatrique. Bien que la consommation de graisses doive être réduite, l'apport en protéines et en calories doit être maintenu. Il peut également y avoir des problèmes d'assimilation des vitamines liposolubles (A, D, E, K). Il est conseillé de faire intervenir un diététicien dès le début.

• L'ostéopénie doit être exclue chez les patients atteints de cholestase chronique (voir 'Complications', ci-dessous).¹³ Si cela est présent, les bisphosphonates sont le traitement de choix.

• En 2022, l'Institut national pour l'excellence en santé et en soins (NICE) a recommandé l'utilisation de l'odevixibat comme option pour traiter la cholestase intra-hépatique familiale progressive (PFIC) chez les personnes âgées de 6 mois ou plus.¹⁴

• La rétention de sels biliaires entraîne des lésions des membranes cellulaires dans tout le corps, mais les hépatocytes sont les plus touchés (et par conséquent, le problème s'aggrave). Ainsi, la cholestase peut entraîner des affections hépatiques secondaires telles que la fibrose hépatique.

• Une complication périphérique bien décrite de la cholestase chronique est la maladie osseuse métabolique (ostéopénie, ostéoporose et parfois ostéomalacie) - parfois appelée ostéodystrophie hépatique.¹³

• Les tendances hémorragiques - en particulier les saignements de nez (qui peuvent être mortels) - concernent le groupe de patients pédiatriques.¹⁵

• Les personnes atteintes de cholestase chronique peuvent développer une respiration sifflante de type asthmatique qui ne répond pas au traitement conventionnel de l'asthme et qui disparaît avec le traitement de la cholestase.¹⁶

• Il peut y avoir des complications liées aux procédures d'investigation (par exemple, cholangite après une cholangiopancréatographie endoscopique rétrograde, saignements après une biopsie).