Maladie de Charcot-Marie-Tooth

Qu'est-ce que la maladie de Charcot-Marie-Tooth ?

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est un groupe hétérogène de neuropathies périphériques héréditaires dans lesquelles la neuropathie est la seule ou la principale composante du trouble.¹ Le phénotype typique de la maladie de Charcot-Marie-Tooth se caractérise par une fonte musculaire et une perte sensorielle des membres distaux, avec une progression proximale au fil du temps. Cependant, l'évolution de la maladie est variée, reflétant à la fois l'hétérogénéité génotypique et phénotypique.²

Quelle est la fréquence de la maladie de Charcot-Marie-Tooth ? (Epidémiologie)

• Il s'agit de la maladie neuromusculaire héréditaire la plus fréquente, touchant 1 personne sur 2 500.¹

• Elle n'a pas de prédilection pour une race ou un sexe particulier.

• La prévalence exacte est difficile à évaluer en raison de la diversité des présentations de la maladie. Les études montrent une variation de la prévalence de 9,7 pour 100 000 à 82,3 pour 100 000.³

Pathogenèse

La transmission autosomique dominante est le mode de transmission le plus courant, mais des formes autosomiques récessives et des formes de CMT liées à l'X (CMTX) ont également été identifiées. Les mutations peuvent également survenir de novo, de sorte qu'il peut ne pas y avoir d'antécédents familiaux de la maladie.⁴

La majorité des formes autosomiques dominantes appartiennent au sous-groupe CMT de type 1 (CMT1). Le CMT1A est le type le plus courant. Le CMTX1 (dominant lié à l'X) est le deuxième type le plus fréquent.⁵

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) fournit des informations détaillées sur les locus génétiques et les anomalies :⁶

• Dans la plupart des cas, la CMT1 se caractérise par la duplication d'un gène entraînant la production d'une myéline anormale, qui est instable et se décompose spontanément. Ce processus entraîne une démyélinisation qui se traduit par un ralentissement uniforme de la vitesse de conduction. En réponse à la démyélinisation, les cellules de Schwann prolifèrent et forment des réseaux concentriques de remyélinisation. Les cycles répétés de démyélinisation et de remyélinisation donnent un aspect en "bulbe d'oignon".

• Le CMT de type 2 (CMT2 - également connu sous le nom de neuropathie motrice et sensorielle héréditaire de type II (HMSN-II)) est principalement une maladie axonale, et non une maladie démyélinisante. Le CMT2 entraîne une neuropathie périphérique par mort axonale directe.

• Le CMT de type 3 (CMT3 - également connu sous le nom de neuropathie de Dejerine-Sottas) se caractérise par une démyélinisation segmentaire marquée, avec un amincissement de la myéline autour du nerf.

• Le CMTX et le CMT de type 4 (CMT4 - également connu sous le nom de maladie de Refsum) sont également des neuropathies démyélinisantes.⁶

• Il existe d'autres variantes plus rares telles que le CMT de type 5 (CMT5) avec atteinte pyramidale et le CMT de type 6 (CMT6) avec atrophie optique.

Symptômes de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (présentation)⁷

Le début est insidieux et lentement progressif. Le symptôme typique est une faiblesse des pieds et des chevilles. Les premiers signes physiques sont des réflexes tendineux déprimés ou absents avec une faiblesse de la dorsiflexion du pied au niveau de la cheville. Un adulte atteint présente typiquement un pied tombant bilatéral, une atrophie symétrique des muscles sous le genou (apparence de jambe de cigogne), un pes cavus, une atrophie des muscles intrinsèques de la main, en particulier des muscles thénariens du pouce, et une absence de réflexes tendineux dans les extrémités supérieures et inférieures.⁸

Les enfants peuvent présenter des maladresses ou des difficultés dans les activités sportives.³

Symptômes du CMT1

C'est la forme la plus courante. Elle se manifeste généralement vers l'âge de 10 ans :

• Faiblesse et atrophie musculaires commençant par les muscles intrinsèques des pieds et affectant progressivement la partie inférieure de la jambe et la partie inférieure de la cuisse. Le schéma de l'atrophie distale des jambes est parfois décrit comme des "bouteilles de champagne inversées". Les mains et les avant-bras peuvent également être touchés. L'atrophie des petits muscles de la main entraîne un enroulement des doigts et une difficulté à les redresser ou à les abducter.

• La perte sensorielle suit le même schéma, commençant dans la partie distale des jambes et des bras avec une diminution de la sensation de vibration et de toucher. La perte sensorielle proprioceptive peut entraîner une ataxie sensorielle et une démarche en escalier. Les tâches impliquant un contrôle de la motricité fine des mains peuvent également devenir progressivement plus difficiles.

• La douleur est rarement un symptôme initial, mais la plupart des patients en ressentent au cours de l'évolution de leur maladie.⁹

• Aréflexie tendineuse généralisée.

• Il peut y avoir un pied tombant et une déformation du pied. Le pes cavus (voûte plantaire élevée) a un taux d'occurrence de 25 % dans la première décennie de la vie et de 67 % dans les décennies suivantes. Les orteils en marteau et le pes planus (pieds plats) sont également observés. Les patients peuvent éprouver des difficultés à marcher ou à courir, et trébuchent souvent. Les paralysies de pression sont fréquentes.

• Des déformations de la colonne vertébrale (par exemple, une scoliose thoracique) sont observées chez 37 à 50 % des patients atteints de CMT1.

• D'autres symptômes et signes courants sont les tremblements des mains, les crampes musculaires et l'acrocyanose.

• Il peut être possible de palper des nerfs hypertrophiés et excessivement fermes.

Symptômes du CMT2

Neuropathie axonale périphérique primaire (CMT2 ou HMSN-II) se manifestant généralement au cours de la deuxième décennie, mais pouvant n'apparaître que plus tard. Le schéma de la faiblesse périphérique et de l'amaigrissement est similaire à celui de la CMT1.

Symptômes du CMT3

Elle se caractérise par un début infantile, généralement avant l'âge de 2 ans. Elle peut se manifester dès la naissance par une hypotonie ou un syndrome du bébé mou. Elle se traduit par une démyélinisation sévère avec un retard de la motricité et est beaucoup plus grave que le type 1.

Symptômes du CMTX

Le CMTX1 est généralement bénin chez les femmes, mais les hommes présentent une neuropathie périphérique modérée à sévère. Dans les autres formes de CMTX, seuls les hommes sont touchés. Dans le cas du CMTX1, on observe généralement une atteinte subclinique du système nerveux central (par exemple, des signes cliniques légers, des anomalies de la substance blanche cérébrale à l'IRM et des anomalies de l'EEG).

Diagnostic différentiel

• Autres neuropathies génétiques.

• Ataxie de Friedreich.

• Neuropathies acquises - par exemple, liées à l'alcool, à une carence en vitamine B12, à une maladie thyroïdienne, à un diabète sucré et à une infection(VIH, lèpre, syphilis).

• Vascularite.

• Amyloïdose.

• Malignité occulte.

• Intoxication aux métaux lourds.

• Neuropathie motrice avec bloc de conduction multiple.

• Maladies du motoneurone.

Diagnostic de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (investigations)⁷

• Exclure d'autres causes de neuropathie par des tests qui peuvent inclure :

  • Analyses sanguines : FBC, TFT, LFT, VDRL, vitamine B12, folate, anticorps antinucléaires, créatine kinase.

  • Électrophorèse des protéines sériques et urinaires.

  • Biopsie musculaire.

  • Examen du liquide céphalo-rachidien (LCR).

  • IRM du cerveau et de la moelle épinière.

• Études génétiques - les antécédents familiaux peuvent être faussement négatifs en raison de l'expression variable des mutations. Les parents au premier degré peuvent également subir des tests cliniques et parfois électrophysiologiques pour déterminer le mode de transmission.

• Electrophysiologie : les études de conduction nerveuse montrent :

  • Low conduction velocities (<38 m/s in upper limb motor nerves) in peripheral demyelinating neuropathy such as CMT1 and CMT4.

  • Vitesses de conduction normales ou légèrement ralenties (>38 m/s) et amplitudes réduites du potentiel d'action dans la dégénérescence axonale avec CMT2.

  • Des vitesses de conduction nerveuse intermédiaires (25-45 m/s) doivent évoquer la possibilité d'un CMTX1. Les anomalies de la conduction nerveuse dans le CMTX1 peuvent être asymétriques et non homogènes le long des troncs nerveux.

• Tests moléculaires - les gènes associés à la maladie de CMT sont aujourd'hui si nombreux qu'une approche rationnelle doit être appliquée à l'utilisation de ces tests. Par exemple, dans le cas d'un CMT autosomique dominant ou sporadique avec preuve électrophysiologique de démyélinisation (CMT1), la duplication CMT1A doit être recherchée en premier lieu. En l'absence de duplication, il convient d'envisager le CMTX1 et d'explorer les mutations pertinentes.

• Neuropathologie - la biopsie nerveuse est désormais inutile dans la plupart des cas, bien qu'elle puisse encore être utilisée dans les cas sporadiques pour le diagnostic différentiel ou lorsque les principales investigations génétiques se sont révélées négatives.

Prise en charge de la maladie de Charcot-Marie-Tooth⁷

Il n'existe actuellement aucun traitement efficace pour inverser ou ralentir le processus pathologique sous-jacent. Un traitement de soutien est proposé, basé sur la rééducation et la correction chirurgicale des déformations du squelette. Les patients doivent être pris en charge par une équipe multidisciplinaire ayant l'expérience de la maladie, comprenant un neurologue, un généticien, un chirurgien orthopédique, un kinésithérapeute et un ergothérapeute.

Réhabilitation

• Les exercices légers à modérés sont efficaces et sûrs pour les patients atteints de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Il entraîne des améliorations significatives de la marche et de la force des membres inférieurs. L'entraînement de résistance à haute intensité est controversé, car on ne sait pas s'il améliore la capacité fonctionnelle ou s'il exacerbe la faiblesse.

• L'obésité rend la marche plus difficile et doit être évitée.

• Des exercices quotidiens d'étirement du talon préviennent le raccourcissement du tendon d'Achille.

• Les interventions visant à améliorer la posture et l'équilibre peuvent également être utiles.

• Les orthèses sont largement utilisées - par exemple, les orthèses plantaires (pour corriger la position du pied), les orthèses cheville-pied (pour surmonter la chute du pied et faciliter la marche - un ajustement sur mesure peut être nécessaire), et les orthèses de contention (lorsque l'atteinte des membres supérieurs est sévère).

• L'attelle de nuit ne semble pas utile pour augmenter l'amplitude des mouvements de la cheville.¹⁰

Pharmacologie

• La douleur est fréquente et est liée aux déformations du squelette, aux anomalies posturales, à la fatigue musculaire et aux lésions nerveuses. Le traitement doit comprendre la kinésithérapie, la chirurgie corrective et les orthèses, mais des analgésiques pour les douleurs non neuropathiques et neuropathiques peuvent également s'avérer nécessaires.

• Certains médicaments neurotoxiques (par exemple, la vincristine) peuvent exacerber la maladie et ont été responsables de la précipitation d'une neuropathie aiguë chez des patients atteints de CMT non reconnu.¹¹

• Aucun des médicaments développés à ce jour n'a été efficace en tant que thérapie spécifique pour le CMT mais, grâce à une meilleure compréhension de la base moléculaire du CMT, les travaux se poursuivent sur la base de modèles animaux transgéniques.

Chirurgie

Les problèmes de pied et de cheville sont fréquents, la déformation cavovarus étant la plus courante.¹² Cette déformation tend à se développer comme une déformation souple pendant l'enfance et l'adolescence et devient fixe à l'âge adulte. Les traitements sont les suivants :

• Chirurgie des tissus mous - par exemple, fasciotomie plantaire, transferts de tendons et libération de tendons.

• Ostéotomies sur les os du calcanéum, du métatarse, du tarso-métatarse et du tarse.

• Triple arthrodèse (fusion chirurgicale des articulations talo-calcanéenne, talonaviculaire et calcanéo-cuboïdienne) - considérée comme une procédure de sauvetage uniquement dans les cas les plus graves pour soulager la douleur, mais elle peut entraîner un taux plus élevé de développement de l'arthrose des autres articulations du pied.¹³

Une intervention chirurgicale peut également être pratiquée en cas de scoliose ou pour améliorer la fonction de la main (par exemple, transfert de tendon pour améliorer l'opposition du pouce ou l'extension du poignet).

Conseil génétique

• Les personnes et les familles touchées par la maladie doivent comprendre les implications de la maladie de CMT en tant que maladie génétique et le modèle d'hérédité pertinent afin de pouvoir faire des choix médicaux et reproductifs en connaissance de cause.

• Un diagnostic génétique prénatal et préimplantatoire peut être possible.

Complications de la maladie de Charcot-Marie-Tooth³

• Étant donné que la sensation de protection est généralement perdue dans la partie distale des quatre membres, les patients atteints de la maladie de CMT sont susceptibles de souffrir de lésions ou de brûlures cutanées, d'ulcères du pied ne cicatrisant pas et de cellulite des deux pieds. Il est important de bien soigner les pieds.

• Les entorses et les fractures de la cheville sont fréquentes en raison de la faiblesse musculaire.

• Dysfonctionnement laryngé avec pneumonie d'aspiration.

• Le CMT pendant la grossesse augmente le risque de complications pendant l'accouchement et le risque d'intervention.¹⁴

• Des caractéristiques de la dysautonomie, notamment l'urgence et l'incontinence urinaires, l'hypotension orthostatique et l'hyperhidrose, ont également été signalées dans le CMT.

• Les patients présentant des mutations de l'INF2 peuvent développer une glomérulosclérose segmentaire focale, qui peut évoluer rapidement vers une insuffisance rénale terminale.

• Le syndrome des jambes sans repos est plus fréquent chez les patients atteints de CMT que dans la population générale.

• La perte axonale, quel que soit le sous-type de CMT, augmente l'excitabilité axonale dans les unités sensorielles primaires des muscles de la jambe et peut entraîner des sensations de reptation.

• D'autres caractéristiques rares sont l'hyperkératose, l'hyperlaxité de la peau, l'arthrogrypose, les troubles cognitifs, les difficultés d'apprentissage, la myokymie des lèvres ou du menton, l'insuffisance respiratoire, les tremblements, le nystagmus, l'ataxie, les fasciculations, les crampes dues au froid, la dysplasie de la hanche et le syndrome d'Ehlers-Danlos.

Pronostic

Cela dépend du sous-type ; la déficience clinique et le handicap sont en corrélation avec la perte axonale :

• La plupart des patients atteints de CMT1A ont une espérance de vie normale et restent ambulatoires tout au long de leur vie.⁸ La maladie évolue généralement lentement avec peu d'incapacité, bien qu'il existe une variabilité importante de la maladie, même au sein d'une même famille.

• Le CMTX1 se manifeste généralement au cours de la première ou de la deuxième décennie chez les hommes, avec une évolution inévitablement progressive et un handicap important à un stade avancé de la vie.

• Les formes les plus graves (par exemple, le syndrome de Dejerine-Sottas) ont tendance à se manifester précocement et à réduire l'espérance de vie.

• On espère que la thérapie génique pourra être utile à l'avenir pour améliorer la maladie de Charcot Marie Tooth. ¹⁵