Corticostéroïdes et thérapie de remplacement des corticostéroïdes

Antécédents de corticostéroïdes

L'hydrocortisone (cortisol) est sécrétée par la corticosurrénale et a des effets à la fois glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes. Le terme "glucocorticoïde" provient de la découverte précoce de l'importance de ces hormones dans le métabolisme du glucose.

Depuis les années 1940, des glucocorticoïdes synthétiques ont été développés pour leurs effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs. Des tentatives ont été faites pour augmenter les effets bénéfiques et réduire les effets indésirables en modifiant le noyau stéroïdien et les groupes latéraux.

Mode d'action et forces relatives

Un bref aperçu de la biosynthèse et de la physiologie des stéroïdes complexes est utile lorsque l'on considère les avantages thérapeutiques et les effets indésirables des glucocorticoïdes.

• Le cortex surrénalien comporte trois zones anatomiques distinctes. Les glucocorticoïdes proviennent de la zone fasiculaire (les minéralocorticoïdes de la zone glomérulaire et les androgènes de la zone réticulaire).

• La régulation de la synthèse et de la libération des glucocorticoïdes est complexe. Les glucocorticoïdes ne sont pas stockés et doivent être synthétisés en cas de besoin. Le mécanisme implique :
  

  • L'axe hypothalamohypophysaire. Le mécanisme de rétroaction inhibe la production.

  • Rétroaction par les catécholamines de la médullosurrénale.

  • Le système nerveux autonome.

• Les glucocorticoïdes ont des effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs importants dans les réponses immunitaires naturelles. Ils participent à la mobilisation des substrats de la néoglucogenèse (acides aminés, acides gras, etc.) et au maintien d'une glycémie normale :
  

  • Stimuler la gluconéogénèse dans le foie.

  • Mobilisation des acides aminés à partir des tissus extra-hépatiques.

  • Réduire l'utilisation du glucose en inhibant l'absorption dans les muscles et les graisses.

  • Stimuler la dégradation des graisses.

• Ces effets sont médiés par le récepteur des glucocorticoïdes (GR), une protéine intracellulaire qui agit comme un facteur de transcription nucléaire régulant l'expression d'un large éventail de gènes. Ce processus impliquant la médiation des principaux effets métaboliques et cardiovasculaires est appelé "transactivation" et l'effet inhibiteur est appelé "transrépression".

• Le taux journalier basal de sécrétion de cortisol est de 6 à 8 mg par mètre carré, et ce taux est décuplé en cas de stress aigu. Le remplacement physiologique nécessite 10 à 15 mg par mètre carré en raison d'une biodisponibilité réduite. Les différents glucocorticoïdes naturels et synthétiques ont des puissances et des propriétés pharmacodynamiques différentes selon :
  

  • Affinité relative et absolue pour le GR et le récepteur minéralocorticoïde (MR).

  • Affinité pour l'enzyme associée.

  • Capacité à moduler les gènes répondant aux glucocorticoïdes.

• Les différents glucocorticoïdes ont également des propriétés pharmacocinétiques différentes qui ont un impact sur la santé :
  

  • Biodisponibilité.

  • Demi-vie plasmatique.

  • Taux d'effacement.

  • Solubilité dans l'eau, etc.

Comparaison des stéroïdes

*Durée de la suppression de l'hormone adrénocorticotrophique (ACTH) après une dose unique du médicament.

Le déflazacort est un autre stéroïde oral à forte activité glucocorticoïde et faible activité minéralocorticoïde. Le déflazacort est dérivé de la prednisolone et le déflazacort 6 mg est équivalent à la prednisolone 5 mg.

Indications et avantages des corticostéroïdes

• Les corticostéroïdes peuvent sauver des vies et ont des effets bénéfiques considérables. Toutefois, leur utilisation thérapeutique doit être mise en balance avec les risques d'effets indésirables graves.

• La dose, la voie d'administration, la durée du traitement et le choix du corticostéroïde doivent être pris en compte pour maximiser le bénéfice thérapeutique et minimiser les effets indésirables.

• La liste des conditions ci-dessous illustre clairement la diversité des avantages possibles.

Initiation au traitement et choix du stéroïde

• Les avantages doivent être mis en balance avec les risques.

• Chaque patient doit recevoir une carte de stéroïdes. Les patients doivent également recevoir la notice d'information du fabricant avec leur ordonnance.

• Les stéroïdes sont généralement utilisés à une dose initiale élevée, puis réduite pour maintenir la rémission.

• Le choix du stéroïde se fait en fonction des propriétés recherchées. Par exemple :
  

  • L'hydrocortisone et la cortisone ont des effets glucocorticoïdes mais une activité minéralocorticoïde relativement élevée. Elles ne conviennent donc pas à une utilisation à long terme, mais sont utiles par voie intraveineuse (IV) dans les situations d'urgence. L'hydrocortisone peut être utilisée par voie topique avec moins de risques d'effets secondaires car elle est moins puissante.

  • La prednisolone a une forte activité glucocorticoïde et un effet minéralocorticoïde moindre ; elle est utilisée pour un traitement à plus long terme.

  • La bétaméthasone et la dexaméthasone ont une activité glucocorticoïde encore plus élevée et un effet minéralocorticoïde insignifiant. Elles peuvent donc être utilisées lorsque des doses élevées sont nécessaires sans effets tels que la rétention d'eau, par exemple en cas d'œdème cérébral dû à une tumeur maligne. Ils traversent facilement le placenta et doivent être évités pendant la grossesse.

  • La longue durée d'action de la bétaméthasone et de la dexaméthasone les rend utiles dans des conditions telles que l'hyperplasie congénitale des surrénales, lorsque la suppression de la corticotrophine doit être maintenue.

• Dans la mesure du possible, les traitements locaux doivent être préférés aux traitements systémiques.

• La suppression des surrénales peut être réduite par
  

  • Dosage le matin.

  • Dosage un jour sur deux.

  • Traitements intermittents.

  • Ajout de petites doses de médicaments immunosuppresseurs.

Inconvénients des corticostéroïdes

Les effets indésirables sont liés à la dose et souvent prévisibles en fonction de l'action des glucocorticoïdes (par exemple, diabète, ostéoporose, fonte musculaire, effets neuropsychiatriques) et des minéralocorticoïdes (par exemple, hypertension, équilibre des électrolytes et des liquides).

Il existe un large éventail d'effets indésirables :

• Cardiovasculaire: hypertension; insuffisance cardiaque congestive.

• Système nerveux central: troubles de l'humeur (y compris manie), psychose, troubles du sommeil.

• Endocrinien/métabolique: suppression surrénalienne, retard de croissance chez les enfants, résistance à l'insuline, diabète, perturbation de la fonction thyroïdienne, hypokaliémie, alcalose métabolique.

• Gastro-intestinal: effets gastriques (ulcération gastroduodénale, etc.), stéatose hépatique.

• Hématopoïétique: leucocytose et autres effets (par exemple, réduction des éosinophiles et des monocytes).

• Système immunitaire:
  

  • Hypersensibilité de suppression de type IV (interfère avec le test de Mantoux).

  • Effets inhibiteurs (leucocytes, macrophages, cytokines).

  • Suppression de la réponse antigénique primaire (importante avec les vaccins).

• Système musculo-squelettique:
  

  • Myopathie (en particulier les muscles proximaux).

  • Ostéoporose.

  • Nécrose avasculaire de l'os.

• Ophtalmiques: cataractes (plus fréquentes chez les enfants), élévation de la pression intraoculaire, glaucome.

• Peau et autres systèmes: visage lunaire, obésité tronculaire, bosse dorsolombaire, acné, peau fine, stries cutanées (violacées), impuissance, règles irrégulières.

Scénarios

Outre les inconvénients d'un traitement à long terme, plusieurs scénarios cliniques méritent d'être mentionnés :

Corticostéroïdes et chirurgie

La suppression surrénale causée par la thérapie stéroïdienne peut entraîner une réponse corticosurrénalienne inadéquate à la chirurgie (une insuffisance corticosurrénalienne aiguë peut précipiter l'hypotension et la mort). C'est pourquoi :

• Les anesthésistes doivent être informés lorsque les patients ont pris des corticostéroïdes dans les trois mois précédant l'intervention (10 mg ou plus) de manière à ce que :

  • Pour les interventions chirurgicales mineures sous anesthésie générale, la dose habituelle de corticostéroïdes peut être administrée par voie orale ou 25 à 50 mg d'hydrocortisone peuvent être administrés par voie IV à l'induction.

  • Pour les opérations modérées/majeures, la dose orale habituelle est prise le jour de l'opération avec de l'hydrocortisone comme indiqué ci-dessus à l'induction et la même dose IV trois fois par jour pendant 24 à 72 heures après l'opération, en fonction de l'étendue de l'opération. La dose orale habituelle est ensuite administrée.

  • Les patients sous traitement prolongé par des corticostéroïdes inhalés ou nasaux puissants doivent faire l'objet des mêmes précautions que celles mentionnées ci-dessus avant l'intervention chirurgicale.

Corticostéroïdes et vaccins vivants

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés dans les trois mois qui suivent :

• Un adulte recevant 40 mg/jour de prednisolone ou équivalent pendant plus d'une semaine.

• Un enfant recevant soit 2 mg/kg/jour pendant une semaine, soit 1 mg/kg/jour pendant un mois.

Corticostéroïdes pendant la grossesse et l'allaitement¹

• Les corticostéroïdes n'ont pas tous la même capacité à traverser le placenta. La prednisolone est principalement inactivée lorsqu'elle traverse le placenta, alors que la bétaméthasone et la dexaméthasone le font facilement.

• Bien que les corticostéroïdes puissent provoquer des anomalies dans le développement du fœtus chez l'animal, cela n'a pas été démontré chez l'homme (par exemple, fente labiale et palatine).

• L'administration prolongée ou répétée de corticostéroïdes pendant la grossesse augmente le risque de retard de croissance intra-utérin (RCIU). Un traitement à court terme ne comporte pas ce risque.

• Le risque théorique de suppression surrénalienne chez les nouveau-nés après une exposition prénatale aux corticostéroïdes n'est pas cliniquement important et disparaît spontanément après la naissance.

• La prednisolone est excrétée en petites quantités dans le lait maternel et il est peu probable qu'elle provoque des effets systémiques chez le nourrisson, à moins que les doses ne dépassent 40 mg par jour. Au-delà de cette dose, les nourrissons doivent être surveillés pour détecter une suppression surrénalienne. Aucune donnée n'est disponible sur d'autres corticostéroïdes.

Corticostéroïdes et infection

Les corticostéroïdes affectent la gravité et la présentation clinique des infections ainsi que la sensibilité aux infections. Par exemple :

• Les infections oculaires peuvent être exacerbées (fongiques et virales).

• Le diagnostic d'une infection grave peut être retardé (septicémie, tuberculose).

• Les corticostéroïdes peuvent activer ou exacerber les infections(tuberculose, amibiase, strongyloïdes).

• Les corticostéroïdes prédisposent aux infections fongiques dans les maladies pulmonaires chroniques(aspergillose pulmonaire).^{2 3}

• Les corticostéroïdes topiques prédisposent probablement à l'eczéma herpétique, bien que l'association ne soit pas aussi forte qu'on le suggère souvent.⁴

• Les patients sous corticostéroïdes doivent éviter l'exposition à la rougeole et consulter un médecin en cas d'exposition. Une prophylaxie par immunoglobuline humaine normale peut être administrée.¹

Corticostéroïdes et varicelle

Les patients qui prennent des corticostéroïdes (systémiques mais pas topiques, rectaux ou inhalés) ou qui en ont pris dans les trois mois et qui ne sont pas immunisés contre la varicelle risquent de contracter une varicelle grave. L'infection peut être grave (pneumonie fulminante, hépatite et coagulation intravasculaire disséminée, souvent sans éruption cutanée importante). C'est pourquoi :

• Les patients non immunisés exposés qui prennent des corticostéroïdes ou qui en prennent depuis moins de trois mois doivent recevoir une immunisation passive par l'immunoglobuline varicelle-zona (dans les trois jours et au plus tard dans les dix jours suivant l'exposition).

• La confirmation de la varicelle chez ces patients justifie une consultation et un traitement urgents.¹

Corticostéroïdes et ostéoporose

La corticothérapie est un facteur de risque majeur d'ostéoporose.⁵ Voir également l'article séparé sur l'évaluation du risque d'ostéoporose et la prévention primaire.

Les stéroïdes et la peau

Des effets secondaires systémiques et locaux peuvent survenir, en particulier avec les stéroïdes de force modérée. L'accent doit être mis sur une utilisation appropriée afin d'obtenir des bénéfices et de minimiser les effets secondaires. L'Institut national pour la santé et l'excellence des soins (NICE) recommande des applications uniquotidiennes.⁶ Des informations sur l'utilisation des stéroïdes en dermatologie sont disponibles dans l'article séparé Stéroïdes topiques pour la peau. Les domaines importants à prendre en compte sont les suivants :

• Une concentration appropriée de stéroïdes.

• Utilisation d'émollients avec des stéroïdes.

• Des instructions claires pour les patients.

• Suivi régulier.

Corticostéroïdes inhalés et nasaux¹

L'administration par voie nasale peut entraîner une absorption systémique, en particulier si des doses élevées sont utilisées ou si le traitement est prolongé.

De fortes doses de corticostéroïdes inhalés utilisées pendant des périodes prolongées peuvent induire une suppression surrénale. Les corticostéroïdes inhalés ont été associés à une crise surrénalienne et à un coma chez les enfants. Les doses excessives doivent être évitées.

Interactions médicamenteuses

Les interactions importantes sont les suivantes⁷

• Antagonisme des antihypertenseurs.

• Exacerbation des effets secondaires gastro-intestinaux (par exemple, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et ulcère gastroduodénal).

• Effets anticoagulants renforcés.

• Antagonisme des médicaments contre le diabète.

• Exacerbation de l'hypokaliémie avec la digoxine, les diurétiques, les théophyllines et les agonistes _bêta2.

• Altération de la réponse immunitaire aux vaccins.

Surveillance et arrêt des stéroïdes

Le suivi doit inclure une surveillance régulière des effets secondaires des stéroïdes oraux et s'assurer que la dose appropriée de stéroïdes oraux est prescrite, ainsi que la surveillance de la maladie traitée.

Chez les patients dont la maladie ne risque pas de récidiver, les stéroïdes doivent être réduits progressivement lorsqu'ils ont :¹

• A reçu plus de 40 mg de prednisolone (ou équivalent) par jour pendant plus d'une semaine.

• Des doses répétées ont été administrées le soir.

• ont reçu un traitement de plus de trois semaines.

• Les cours répétés récemment (en particulier s'ils ont été suivis pendant plus de trois semaines).

• Avoir suivi un traitement de courte durée dans l'année qui a suivi l'arrêt d'un traitement de longue durée.

• Autres causes possibles de suppression des surrénales.

La dose peut être réduite rapidement jusqu'à des doses physiologiques d'environ 7,5 mg de prednisolone, puis plus lentement, tout en veillant à ce qu'il n'y ait pas de rechute de la maladie.

Les patients qui ne font pas partie des groupes ci-dessus (par exemple, ceux qui ont reçu moins de trois semaines de corticostéroïdes) peuvent généralement bénéficier d'un arrêt brutal des corticostéroïdes.