Cryoglobulinémie

Les cryoglobulines sont des complexes immuns qui précipitent à des températures inférieures à 37°C et se déposent sur l'endothélium vasculaire, provoquant une vascularite dans des organes tels que la peau, les reins, les nerfs périphériques et les glandes salivaires. Les cryoglobulines provoquent des lésions organiques par deux voies principales : la boue vasculaire (syndrome d'hyperviscosité, principalement dans la cryoglobulinémie de type I) et les mécanismes à médiation immunitaire (principalement la vascularite, dans la cryoglobulinémie mixte).¹Les manifestations varient en fonction du type et de l'étendue de la maladie, mais la triade classique (triade de Meltzer) est constituée d'un purpura, d'une faiblesse et d'arthralgies.

Classification

La classification de Brouet est la suivante²

• Type I, ou cryoglobulinémie simple : causée par un anticorps monoclonal - généralement IgM.

• Cryoglobulinémie de type II et de type III : appelée cryoglobulinémie mixte (CM). Elles représentent 75 % des cryoglobulinémies. Elles contiennent du facteur rhumatoïde (FR), qui est généralement une IgM. Le FR est monoclonal dans les cryoglobulinémies de type II et polyclonal dans les cryoglobulinémies de type III.

• Le type II représente 50 à 60 % des cryoglobulinémies et le type III environ 40 à 50 % des cryoglobulinémies.

Épidémiologie

• La MC touche environ 1 personne sur 100 000.³

• Elle est plus fréquente dans le sud de l'Europe et se manifeste généralement entre 40 et 60 ans, avec une prépondérance de 3:1 entre les femmes et les hommes.

• Depuis l'identification du virus de l'hépatite C (VHC), il a été reconnu comme la cause de plus de 90% des MC.⁴

Présentation

La cryoglobulinémie de type I se présente comme suit :

• Acrocyanose

• Hémorragie rétinienne

• Phénomène de Raynaud sévère

• Thrombose artérielle

Les cryoglobulinémies de type II et III produisent :

• Arthralgies et arthrite dans les articulations interphalangiennes proximales (IPP), les articulations métacarpophalangiennes (MCP), les genoux et les chevilles.

• Glomérulonéphrite à complexes immuns.

• Lésions vasculaires purpuriques.

• Les manifestations dermatologiques peuvent varier d'un simple purpura cutané palpable à des lésions confluentes complexes, y compris des ulcérations de la peau.

Les caractéristiques de présentation apparaissent dans la liste suivante par ordre décroissant de fréquence :

• Symptômes cutanés de purpura, de nécrose distale, d'urticaire au froid et d'ulcération.

• Maladie articulaire.

• Maladie rénale.

• Phénomène de Raynaud.

• Symptômes neurologiques, notamment paresthésie et neuropathie périphérique.

• Douleur abdominale.

• Sicca.

• Acrocyanose.

• Hémorragie.

• Thrombose artérielle.

• Gonflement du visage.

Maladies associées

• La cryoglobulinémie est associée à de nombreuses maladies, que l'on peut globalement regrouper en infections, troubles auto-immuns et tumeurs malignes ; la cause la plus fréquente est l'infection par le VHC.⁵

• Plus de 90 % des cas de cryoglobulinémie ont une cause sous-jacente connue.

• La MC est la manifestation dermatologique extrahépatique la plus fréquente de l'hépatite C.⁴

• Il a été démontré que la MC est un facteur pronostique négatif de la réponse virologique à l'infection par le virus de l'hépatite C.⁶

• L'infection par l'hépatite E semble également être fortement associée à la MC.⁷

Diagnostic différentiel

• Syndrome des antiphospholipides

• Leucémie lymphoïde chronique

• Cirrhose

• Glomérulonéphrite

• Syndrome de Goodpasture

• Syndrome hémolytique et urémique

• Hépatite A, hépatite B ou hépatite C

• Lymphome non hodgkinien

• Myélome multiple

• Polyarthrite noueuse

• Sarcoïdose

• Lupus érythémateux disséminé (LED)

• Macroglobulinémie de Waldenström

Enquêtes

• La recherche de cryoglobulines est compliquée par l'absence de gamme de référence, de normes et de rigueur dans le maintien des conditions de température d'analyse.

• L'échantillon de sang du patient doit être conservé initialement à 37°C pour éviter la précipitation prématurée des cryoglobulines. Après centrifugation à chaud ou précipitation cellulaire à chaud, le sérum clair est observé à 4°C pour la formation du cryoprécipité. Le cryoprécipité est ensuite lavé dans un tampon froid et le précipité obtenu est réchauffé à 37°C et soumis à une analyse plus approfondie par immunodiffusion et immunofixation.⁸

• Faibles niveaux de C4.

• RF : est positif dans les types II et III.

• Vascularite leucocytoclasique détectée par biopsie cutanée de lésions vasculaires récentes.

• FBC : une leucocytose peut survenir en cas d'infection ou de leucémie. Il peut y avoir une anémie.

• L'analyse d'urine peut révéler des signes de maladie rénale.

• U&E : en cas de maladie rénale.

• LFT : en cas d'hépatite, vérifier la sérologie.

• Anticorps antinucléaires : en cas de suspicion de LED.

• L'ESR sera élevé en cas de formation de rouleaux.

• Electrophorèse du sérum et de l'urine en cas de suspicion de gammapathie sous-jacente.

• 90 % des patients atteints de MC présentent des anticorps anti-hépatite C.

• Le syndrome cryoglobulinémique mixte (SCM) est diagnostiqué lorsqu'un patient présente une atteinte typique d'un organe (principalement la peau, les reins ou les nerfs périphériques) et des cryoglobulines circulantes.⁵

Tests supplémentaires - si d'autres maladies sont suspectées.

Gestion

Le traitement est généralement axé sur la cause de l'affection associée plutôt que sur un simple soulagement des symptômes. La prise en charge implique souvent de faire face à des schémas cliniques, à une activité et à une gravité très différents, dans le but de prévenir des dommages irréversibles aux organes, de réduire la douleur et d'améliorer la qualité de vie du patient.⁹

Conseils généraux

Les patients doivent éviter les environnements froids.

Pharmacologie

• L'objectif est de limiter la précipitation de la cryoglobuline et l'inflammation qui en résulte.

• Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent être utiles en cas d'arthralgie et de fatigue.

• Des agents immunosuppresseurs tels que les corticostéroïdes et/ou le cyclophosphamide ou l'azathioprine peuvent être utilisés en cas d'atteinte d'un organe, comme une vascularite, une maladie rénale, des signes neurologiques progressifs ou une maladie cutanée grave.

• Cependant, on s'inquiète des effets indésirables potentiels d'un traitement immunosuppresseur à base de glucocorticoïdes et de médicaments cytotoxiques sur une infection virale chronique sous-jacente.¹⁰

• Des études suggèrent que les thérapies antivirales combinées ou séquentielles et les traitements biologiques ciblés pourraient être plus efficaces que la monothérapie.⁵

• La MC due au VHC (HCV-MC) est souvent traitée par un traitement anti-VHC standard associé à la ribavirine.

• Les agents immunosuppresseurs sont généralement réservés aux patients atteints de HCV-MC présentant des manifestations graves de la maladie, telles que la glomérulonéphrite membranoproliférative, une neuropathie sévère et des complications mettant en jeu le pronostic vital.¹⁰

• Une maladie grave peut nécessiter un traitement immunosuppresseur ou un échange de plasma.⁹

• Le rituximab (anticorps monoclonal contre les cellules B exprimant le CD20) a été utilisé dans les cas de PC réfractaires avec ou sans atteinte multisystémique.¹¹

Pronostic

• L'évolution est très variable et le pronostic est influencé à la fois par les lésions cryoglobulinémiques des organes vitaux et par les comorbidités associées aux maladies sous-jacentes.⁵

• La mortalité est plus élevée en cas d'atteinte systémique, notamment en cas d'hémorragie pulmonaire, d'ischémie gastro-intestinale ou d'atteinte du système cardiaque ou du système nerveux central.¹²

• Chez les patients séropositifs pour le VHC, les facteurs de mauvais pronostic de base comprennent la présence d'une fibrose hépatique sévère et d'une atteinte du système nerveux central, des reins et du cœur.¹³